DWI-FLAIR不匹配指導尤瑞克林腦梗死超早期應用的臨床研究

李藝果 翟明明 楊慧麗 徐錦錦

[摘要] 目的 利用磁共振DWI-FLAIR匹配特征分析尤瑞克林治療腦梗死的用藥時機。 方法 回顧性分析2013年9月～2016年9月在我院住院治療的438例前循環急性腦梗死老年患者，根據是否聯合應用尤瑞克林分為治療組（n=118）及隨機選取的對照組（n=55），治療組根據用藥時機是否為DWI-FLAIR不匹配分為不匹配亞組（n=45）和匹配亞組（n=73）;治療組根據是否符合3個月良好臨床結局標準分為良好臨床結局組（n=61）和非良好臨床結局組（n=57）。收集各組入院時和病程第3個月時的NIHSS評分、mRS評分并對比分析。 結果 病程第3個月，DWI-FLAIR不匹配亞組的良好臨床結局率高于DWI-FLAIR匹配亞組（P<0.05），DWI-FLAIR匹配亞組的良好臨床結局率高于對照組（P<0.05）;對治療組的3個月良好臨床結局進行Logistic回歸分析顯示，DWI-FLAIR不匹配是腦梗死3個月良好臨床預后的預測因子（OR=0.435，95%CI：0.191～0.993，P<0.05）。 結論 尤瑞克林可有效治療腦梗死，尤其是對于DWI-FLAIR不匹配的腦梗死。

[關鍵詞] DWI-FLAIR不匹配;尤瑞克林;超早期;腦梗死

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2018）35-0005-05

[Abstract] Objective To analyze the medication timing of urinary kallidinogenase in treatment of cerebral infarction based on the MRI DWI-FLAIR matching features. Methods 438 elderly patients with acute cerebral infarction in anterior circulation treated in our hospital from September 2013 to September 2016 were reviewed. Patients who underwent combined use of urinary kallidinogenase were divided into the treatment groups（n=118） and the control group was randomLy selected（n=55）. The treatment group was divided into unmatching subgroup（n=45） and matching subgroup （n=73） depending on whether the timing of medication was DWI-FLAIR mismatch. And the treatment group was divided into good clinical outcome group （n=61） and non-good clinical outcome group （n=57） according to whether the patients met the 3-month good clinical outcome criteria. The NIHSS scores and mRS scores at the time of admission and the third month of the disease course were collected and compared. Results At the 3rd month of the disease， the good clinical outcome rate of the DWI-FLAIR mismatch subgroup was higher than that of the non-DWI-FLAIR mismatch subgroup（P<0.05）， and the good clinical outcome rate of the non-DWI-FLAIR mismatch subgroup was higher than that of the control group（P<0.05）; Logistic regression analysis of the 3-month good clinical outcome in the treatment group showed that DWI-FLAIR mismatch was a predictor of good clinical outcome at 3 months after cerebral infarction（OR=0.435， 95% CI：0.191-0.993， P<0.05）. Conclusion Urinary kallidinogenase is effective in the treatment of cerebral infarction， especially for DWI-FLAIR mismatched cerebral infarction.

[Key words] DWI-FLAIR mismatch; Urinary kallidinogenase; Super-early stage; Cerebral infarction

發病率高、致殘率高的腦梗死好發于高齡患者，但療效確切的溶栓治療因限制條件眾多及民眾和醫生的溶栓意識低致使我國目前僅有不足2%的患者得到應用[1]，大部分依靠常規治療，又常因對常規藥物臨床應用規律認識不足而出現較大的療效差別。DWI在腦組織缺血30 min左右即可呈高信號，對超早期腦部缺血性損害有近100%的檢出率并與疾病的嚴重程度密切相關[2];FLAIR像通常在缺血發生后3～4 h開始顯影，其信號強度和發病時間的關系取決于側支血管循環狀態，良好的側支循環可因減輕和推遲腦缺血而推遲FLAIR像的顯影時間至6～8 h[3，4]。DWI高信號區FLAIR信號正常的影像學現象被稱為DWI-FLAIR不匹配，從影像學角度科學地判斷腦梗死的超早期，目前主要多用于指導血管再通治療[5，6]。尤瑞克林是一種組織型激肽原酶，可通過改善缺血區的微循環而改善缺血區腦灌注，同時可通過改善神經細胞的代謝而發揮出改善腦梗死預后的治療作用[7，8]，被建議用于腦梗死急性期，但不同應用時機下的差別有待明確。對此，本研究以DWI-FLAIR是否匹配為分組標準來對比分析尤瑞克林在腦梗死急性期不同時機下的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》急性缺血性腦卒中診斷標準[9]，收集2013年9月～2016年9月河南科技大學第一附屬醫院神經內科收治的438例急性前循環腦梗死患者。

1.1.1 納入標準? （1）性別不限的60～80歲患者;（2）患者為首次發病或既往腦梗死未遺留明顯后遺癥;（3）于24 h內發病;（4）參照牛津郡社區卒中研究分型（OCSP臨床分型）標準診斷為前循環腦梗死[10]。

1.1.2 排除標準? （1）后循環或合并后循環急性腦梗死;（2）腦栓塞;（3）合并其他神經系統疾病;（4）行溶栓治療或血管內介入治療者;（5）因聽力下降、智能障礙、精神障礙無法配合檢查;（6）存在其他臟器功能障礙;（7）有尤瑞克林應用禁忌證。

1.1.3 分組方法? 本研究納入符合上述標準的尤瑞克林應用患者118例，作為治療組，根據是否在DWI-FLAIR不匹配期間應用分為DWI-FLAIR不匹配亞組（n=45）和DWI-FLAIR匹配亞組（n=73）;隨機納入符合上述標準的非尤瑞克林應用患者55例，作為對照組。

1.2 研究方法

1.2.1 磁共振掃描方法? 入院24 h內，采用PHILIPS Achiva 3.0T TX多源磁共振成像儀對患者進行磁共振多序列成像掃描，包括橫斷位T1WI、T2WI、MRA、DWI、FLAIR，掃描視野24 cm，層厚5 mm，層間隔1 mm，共18個層面。

1.2.2 定義方法? DWI-FLAIR不匹配定義：腦組織缺血區DWI高信號， FLAIR信號正常，見圖1;DWI-FLAIR匹配定義：腦組織缺血區DWI和FLAIR均表現為高信號，見圖2;良好神經學結局定義[11]：參照相關文獻，觀察終點時NIHSS評分較基線減少≥4分，或終點時NIHSS評分≤1分;神經惡化定義[12]：參照ECASS Ⅱ標準對癥狀性顱內出血的定義，觀察終點NIHSS評分較入院時增加≥4分。

1.2.3 藥物治療方法? 住院期間，所有患者的基礎治療為調控高血壓和糖尿病等基礎病的同時，給予拜阿司匹林100 mg/d+硫酸氫氯吡格雷75 mg/d+阿托伐他汀20 mg/d+依達拉奉30 mg/12 h。聯合應用的尤瑞克林的用法：0.15 PNA單位/d+100 mL生理鹽水，30～40滴/min，靜脈滴注，連續15 d。10 mL/d。未聯合應用尤瑞克林的患者則聯合應用其他具有活血化瘀作用的中藥針劑或提取物針劑。

1.3 臨床評估方法

以美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS評分）評估患者的中樞神經功能缺損程度和缺血嚴重程度[13]，以改良殘疾程度量表（mRS）評分評價獨立生活能力[14]，收集患者入院時、住院期間的每一天和隨訪時進行NIHSS評分和mRS評分。

1.4 統計學方法

所有實驗數據輸入SPSS17.0統計軟件包進行統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間對比分析采用完全隨機化設計資料方差分析;組間計數資料對比分析采用χ2檢驗;相關性分析采用二元Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較

本研究共納入前循環急性腦梗死患者173例，男102例（59.17%），平均年齡（70.46±10.18）歲;女71例（40.83%），平均年齡（67.85±11.37）歲，根據是否應用尤瑞克林治療分為治療組和對照組，治療組根據尤瑞克林是否在DWI-FLAIR不匹配期間用藥分為不匹配亞組和匹配亞組。各亞組入院時的基線資料如表1所示，性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病比率、冠心病比率、NIHSS評分在各亞組之間無統計學差異（P>0.05）;不匹配亞組的腦梗死病史比率均大于匹配亞組和對照組（P<0.05）;匹配亞組和對照組的腦梗死病史比率無統計學差異（P>0.05）;不匹配亞組的發病至磁共振檢查時間均小于匹配亞組和對照組（P<0.05）;匹配亞組和對照組的發病至磁共振檢查時間無統計學差異（P>0.05）。見表1。

2.2 治療組和對照組的各亞組臨床結局的比較

在患者病程第3個月，不匹配亞組、匹配亞組和對照組的神經惡化率、死亡率之間無統計學差異（P>0.05）;不匹配亞組和匹配亞組的良好神經學結局率均大于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 治療組良好神經學結局相關的單因素分析

在患者病程第3個月，治療組118例大腦中動脈閉塞的腦梗死患者的良好臨床預后61例（51.69%），非良好臨床預后57例（48.31%），兩組患者的基線資料的對比分析顯示，前者的糖尿病比率低于后者（P<0.05）;前者的MRA-DWI不匹配比率大于后者（P<0.05）。

2.4 治療組良好臨床結局的相關性分析

結合單因素分析結果，將糖尿病比率、DWI-FLAIR不匹配比率納入分析的變量，二元Logistic回歸分析顯示，治療組糖尿病和DWI-FLAIR不匹配與腦梗死1個月良好神經學結局率密切相關。

3 討論

急性腦梗死缺血半暗帶概念的提出推動了缺血性卒中的治療觀念，因而從“可預防”轉為“可治療”[15]。早期有效改善微循環灌注是有效降低腦損傷的必要條件，可明顯提高缺血半暗帶再灌注治療的效果[16]。磁共振PWI大于DWI的不匹配區是目前診斷和量化代表神經功能尚可恢復的缺血半暗帶的最佳標準[17]，但對設備及操作的要求較高，耗時且價格昂貴。有研究顯示，DWI-FLAIR不匹配可以強化PWI-DWI不匹配的診斷[18]。而在組織損傷、缺血、應激等情況下，尤瑞克林可催化激肽原轉化為具有血管活性的激肽并與高親和性的β1或β2受體結合而擴張血管，同時在缺血部位誘導新生血管生成，改善缺血部位的血供[19-21]，還可通過抗炎、抗氧化作用對缺血腦細胞的保護作用[22]。動物實驗顯示已顯示其在腦梗死發病后8 h應用對改善遠期預后的效果更好[23]，并有益于預防卒中復發[24]。通過利用DWI-FLAIR不匹配研究尤瑞克林作為新特藥治療超早期腦梗死，本研究首次顯示出尤瑞克林在超早期應用可能更利于腦梗死的預后。

本研究中，基線資料的對比分析顯示不匹配亞組的腦梗死病史比率均大于匹配亞組和對照組，而匹配亞組和對照組之間無差異;不匹配亞組的發病至磁共振檢查時間均小于匹配亞組和對照組，而匹配亞組和對照組之間無差異，上述結果提示有明確腦梗死病史的患者及其家屬對腦梗死診治的緊迫性可能有更深的認識及警惕性，從而為及時就診發揮出了積極的作用。

尤瑞克林有效治療腦梗死的作用在不匹配亞組、匹配亞組和對照組的預對比分析中得到體現。三組之間的神經惡化率及死亡率無差異，未顯示出尤瑞克林在降低神經惡化率及死亡率的價值，可能與研究對象隨訪時間短有關。但是，不匹配亞組的良好神經學結局率明顯高于匹配組（P<0.05），匹配亞組明顯高于對照組（P<0.05），一方面顯示尤瑞克林治療腦梗死的有效性，與相關研究一致[25-27];另一方面顯示尤瑞克林治療超早期腦梗死的價值，因為尤瑞克林可通過改善微循環及血流在短時間內改善腦梗死缺血區的血液灌注[28]，同時尤瑞克林具備降低腦梗死炎癥反應的作用也有利于對缺血組織的保護[29]，因為微血管節段在腦缺血時間內均會因局部炎癥反應出現結構改變并進一步加劇微循環障礙[30]。

對治療組按照是否良好神經學結局進行單因素對比分析和Logistic分析，結果顯示良好神經學結局與糖尿病和DWI-FLAIR不匹配密切相關，進一步驗證了腦梗死超早期應用尤瑞克林的合理性。既往研究已證明糖尿病可造成顱內動脈嚴重的動脈硬化和狹窄的同時，廣泛的中小血管病變也導致側支循環不能有效建立[31，32]，腦血流自動調節功能差[33]。

本研究為尤瑞克林的超早期應用提供了初步肯定的結果，但本研究樣本量小，隨訪時間短，還需要更深入、更具有前瞻性及多中心的研究結果來提供更可靠的循證學證據。另外，雖然有研究支持利用DWI-FLAIR不匹配判斷急性腦梗死發病后超早期的可行性[34]，但是判讀FLAIR信號的影響因素較多，包括不同觀察者視覺判斷的主觀性、梗死體積、腦白質疏松癥和圖像質量都對FLAIR信號的判斷存在較大影響[35，36]。盡管如此，DWI-FLAIR不匹配作為簡便易行的檢測缺血半暗帶手段之一，可較理想地用于預測腦梗死的發病階段，但在未來需要有統一的DWI-FLAIR不匹配判讀標準。

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（收稿日期：2018-08-06）