CDIO理念在《蛋白質結構比對DALI方法》教學實踐中的應用*

闞顯照 蔣 瀾 陳冬生 聶劉旺 楊建課

（1.安徽師范大學生命科學學院 生物信息研究所 安徽蕪湖 241000；2.皖南醫學院基礎醫學院 安徽蕪湖 241002）

生物信息學是計算機與信息科學、化學、數學、物理學與生命科學的融合。隨著新一代核苷酸測序技術和蛋白質組學技術的不斷發展，生物信息學進入了大數據時代。蛋白質結構比對是對蛋白質三維空間的相似性進行比較，是蛋白質結構分析的重要手段之一。蛋白質結構比對可應用于以下幾個方面：1.探索蛋白質進化及同源關系；2.改進序列比對的精度；3.對蛋白質結構預測提供幫助；4.為蛋白質結構分類提供依據。常用的蛋白質結構比對方法主要包括：1.基于分子內距離比較的DALI方法和CE方法；2.基于雙動態規劃的STRUCTURAL方法和SAP方法；3.基于類似于分子間距離比較動態規劃的TM-align方法；4.基于二級結構單元匹配的SSM方法；5.基于遺傳算法的K2方法；6.基于圖論的VAST方法。在教學實踐中，我們以安徽師范大學生物制藥專業（工科）二年級本科生為教學對象，以陳銘主編的《生物信息學》（第二版）為教材[1]，選取DALI在線分析平臺為教學內容，探討CDIO理念在生物信息學教學中的具體應用。

一、CDIO理念簡介

CDIO是Conceive（構思）、Design（設計）、Implement（實施）和Operate（運行）四個英文單詞的縮寫。麻省理工學院和瑞典皇家工學院等四所大學于2000年創立了 CDIO 工程教育理念，并成立了以 CDIO命名的國際合作組織。CDIO理念以產品研發到產品運行的周期為載體，讓學生以主動的、實踐的、課程之間有機聯系的方式學習工程。在全世界范圍內，CDIO計劃的合作者都采用CDIO作為其課程計劃和基于結果的評估框架。目前，中國有上海交通大學、汕頭大學、清華大學、逢甲大學等十多數高校加入了CDIO國際工程教育聯盟。

二、蛋白質結構比對DALI方法

蛋白質結構比對DALI方法是生物信息學重要的教學內容，主要采用分子內距離的方法，將結構相似的氨基酸片段拼接成一個完整的結構比對。DALI在線分析平臺首先建立在德國海德堡（Heidelberg），已連續運行了20多年，目前服務器已移到芬蘭的赫爾辛基，網址 為http://ekhidna2.biocenter.helsinki.fi /dali/。DALI在線分析平臺執行四種類型的結構比較：1.啟發式PDB搜索（Heuristic PDB search），將一個查詢結構與PDB中的結構進行比較; 2.窮盡的PDB25搜索（Exhaustive PDB25 search），將一個查詢結構與蛋白質數據庫的代表性子集結構進行比較；3.兩兩結構比對（Pairwise structure comparison），將一個查詢結構與使用者指定的結構進行比較; 4.所有結構比對（All against all structure comparison），返回使用者指定的一組結構相似性樹狀圖。

三、基于CDIO理念的DALI方法教學實踐

陳銘主編的《生物信息學》（第二版）教材中，已包含DALI方法，多為理論內容。為了更好地了解DALI方法，我們在教學設計中，增加了DALI在線分析平臺的實踐教學內容。根據生物制藥專業的特點，我們將藥物蛋白質作為結構比對的對象。下面就CDIO理念的四個環節在DALI方法具體教學中的應用進行簡要介紹。

CDIO中的“構思”指的是明確客戶的需求，考慮技術、企業戰略和制度等因素，不斷改進概念、技術和商業計劃。其宗旨與實踐教學人才培養的調研與分析不謀而合。根據構思是一個不斷改進計劃的過程。在本教學實踐中，首先對全班同學進行分組，4-5人一個小組。各小組將分配的不同類別的蛋白質類藥物（如蛋白質類細胞生長調節因子、粘蛋白、膠原蛋白、堿性蛋白質、凝集素等），分別在蛋白質結構數據庫PDB中查找序列代碼。

CDIO中的“設計”指制訂開發的產品系統所需的各種計劃、圖紙和算法。在本教學實踐中，各小組同學通過資料收集、文獻查閱、交流學習等方式，對藥物蛋白質結構比對方法及步驟進行設計。這些設計內容主要包括：1.怎樣找到蛋白質結構數據庫（PDB）？2.在PDB數據庫中怎樣查詢藥物蛋白質的結構？3.怎樣找到DALI結構比對在線分析平臺？4.選擇哪一種結構比對類型？4.怎樣解讀結構比對后的結果？5.對蛋白質三維結構怎樣進行圖形化？

CDIO中的“實施”指把設計轉變為產品的過程；CDIO中的“運行”指對產品系統 的維護、優化和淘汰等。在本教學實踐中，各小組同學根據上一階段設計的藥物蛋白質結構比對方案，按照操作步驟，得出結果。各小組根據DALI提供的具有統計竟義的Z-score值，對得出的結果進行進一步的分析，判斷查詢藥物蛋白質結構的相似性。

四、教學效果

通過多次教學實踐，我們發現，CDIO理念在我校生物制藥專業生物信息學教學中取得了良好的教學效果。學生通過自發、主動地進行課程實踐，能夠激發學生學習生物信息學的興趣。

[1]陳銘，等.生物信息學（第2版）[M].北京：科學出版社，2015

[2]Holm L, Laakso L M.Dali server update [J].Nucleic acids research, 2016, 44(W1):W351-W355.