“北京方案”開啟移植醫(yī)學(xué)新時(shí)代

何梁何利基金在中央領(lǐng)導(dǎo)同志親切關(guān)懷下，在科技部、教育部等部門的大力支持下，由香港愛國金融家何善衡、梁銶琚、何添、利國偉共同捐資4億港幣于1994年創(chuàng)立，旨在獎勵(lì)取得杰出成就的中國科學(xué)家，倡導(dǎo)尊重知識、尊重人才、崇尚科學(xué)的社會風(fēng)尚，激勵(lì)科技工作者勇攀科學(xué)技術(shù)高峰，促進(jìn)祖國科學(xué)技術(shù)進(jìn)步與創(chuàng)新。

1997年，我國著名血液病學(xué)家、造血干細(xì)胞移植專家、中國工程院院士陸道培教授獲得何梁何利科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎。21年后，他的學(xué)生、北京大學(xué)人民醫(yī)院黃曉軍教授再次獲此殊榮，成為2018年度醫(yī)藥領(lǐng)域112名候選人中脫穎而出的7名獲獎科學(xué)家之一。

北京大學(xué)人民醫(yī)院黃曉軍教授

2018年11月6日，在何梁何利基金2018年度頒獎大會上，主辦方宣讀了黃曉軍的獲獎詞：發(fā)展完善國際原創(chuàng)的單倍體移植體系——“北京方案”，成功突破白血病骨髓移植供體不足的世界性難題，成為全球一半以上單倍體骨髓移植患者的首選方案，引領(lǐng)人類移植醫(yī)學(xué)進(jìn)入“人人都有供者”的新時(shí)代……

科研鍥而不舍

作為一種惡性血液疾病，白血病的死亡率位居兒童惡性疾病死亡率第1位、成人惡性疾病死亡率第6位。在多數(shù)人腦海里，一旦患上了白血病，就等同于生命走到了盡頭。20世紀(jì)七八十年代，西方國家骨髓移植治療技術(shù)的出現(xiàn)，被看作是上帝為白血病患者打開的一扇求生之門。

根據(jù)西方當(dāng)時(shí)骨髓移植的傳統(tǒng)理論，移植需要供者和接受者的HLA（人類白細(xì)胞抗原）一致。然而，這種相合的幾率在兄弟姐妹之間只有1/4，父母與子女之間為0。沒有血緣關(guān)系的人群，全相合的概率更是只有十萬分之一。這對于獨(dú)生子女家庭已經(jīng)成為主流社會結(jié)構(gòu)的中國，以及“少子化”傾向已明顯的國家和地區(qū)而言，骨髓供體來源不足，已經(jīng)威脅著人類社會文明前進(jìn)的步伐。打破供者不足的“瓶頸”，成為20世紀(jì)90年代全球科學(xué)家的共識。

1990年，黃曉軍在北京醫(yī)科大學(xué)準(zhǔn)備博士畢業(yè)題材，研究方向正是“半相合”技術(shù)移植解決供著不足的問題。遺憾的是，造血干細(xì)胞中有一種T細(xì)胞，雖然能抗腫瘤和抗感染，但對正常細(xì)胞的殺傷力也同樣大。因而，采用“半相合”技術(shù)進(jìn)行移植后，常會出現(xiàn)令人頭疼的“抗宿主病”。由于接受移植的患者排異反應(yīng)非常大，移植后生存率僅為20%。為應(yīng)對這個(gè)問題，國外科學(xué)界普遍是將T細(xì)胞去除，這可以說是當(dāng)時(shí)的經(jīng)典做法。但完全去掉T細(xì)胞后，患者術(shù)后出現(xiàn)感染和復(fù)發(fā)的幾率又有所升高，所以，“半相合”技術(shù)難以得到推廣普及。無奈，最后黃曉軍改變了畢業(yè)題材。

1996年，黃曉軍組建了自己的研究團(tuán)隊(duì)，再次開始了這項(xiàng)研究。這次黃曉軍受中國文化的啟發(fā)，調(diào)整了思路。“西方文化比較直接，不好的東西就要去掉。而東方文化則更具有柔韌性。”黃曉軍認(rèn)為，正如T細(xì)胞有好的一面也有不好的一面，因此不必完全扼殺它，如果前期用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)把T細(xì)胞的功能先抑制下去，等到后期再把它發(fā)揮出來，這樣前期既不會抵抗宿主，后期又能發(fā)揮抗感染作用，問題便會迎刃而解。

按照自己的想法，黃曉軍帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)做起了體外實(shí)驗(yàn)，對G-CSF的機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)的免疫耐受研究。然而，科研經(jīng)費(fèi)成為了新的難題，多次申報(bào)科研基金，都因成果的不確定性而被“槍斃”。直到2000年前后，黃曉軍才終于從北大醫(yī)學(xué)部申請到8萬元創(chuàng)新基金。這個(gè)項(xiàng)目的成功申請給了黃曉軍極大信心：“這8萬元經(jīng)費(fèi)，如同種子，落地生根。”

2001年，黃曉軍的研究取得了重大成果，首例“不去T細(xì)胞單倍型造血干細(xì)胞移植”患者奇跡般地活了下來，康復(fù)出院。隨即，這項(xiàng)技術(shù)在臨床中逐漸得以應(yīng)用，到2004年，案例數(shù)已達(dá)到100余例。

成果惠及海外

在黃曉軍和團(tuán)隊(duì)的努力下，科研成果收獲頗豐：他們證明了G-CSF和抗胸腺球蛋白誘導(dǎo)免疫耐受、外周血和骨髓移植物混合應(yīng)用是移植成功的關(guān)鍵，初步闡明上述因素通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞等發(fā)揮作用；單中心研究證實(shí)單倍型移植治療急性白血病總生存優(yōu)于單純化療及臍血移植，達(dá)到了與非血緣供者移植等同的療效；建立了基于G-CSF誘導(dǎo)免疫耐受治療再生障礙性貧血及白血病的其他原創(chuàng)性預(yù)處理方案……

2013年，國際著名期刊《Blood》發(fā)表了意大利一個(gè)骨髓移植團(tuán)隊(duì)聯(lián)合以色列醫(yī)生模擬黃曉軍研究成果所做的移植學(xué)術(shù)文章，《Blood》同期特邀歐洲骨髓移植學(xué)會移植免疫學(xué)組主席Andrea Velardi作出評論：“北京黃曉軍團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)該技術(shù)，羅馬Di Bartolomeo團(tuán)隊(duì)模仿該技術(shù)取得良好效果”。

2015年，“骨髓移植之父”、諾貝爾獎獲得者托馬斯教授團(tuán)隊(duì)主編的權(quán)威教材《托馬斯造血干細(xì)胞移植》第五版介紹，意大利等多國的臨床試驗(yàn)證實(shí)了北京大學(xué)黃曉軍等創(chuàng)立的“Beijing Regimen”的有效性，這是黃曉軍團(tuán)隊(duì)方案首次以英文“北京方案”出現(xiàn)在國際期刊上。

2016年，世界骨髓移植協(xié)會主席Kodera教授在美國骨髓移植會刊《Biol Blood Marrow Transplant》撰寫文章總結(jié)全球單倍型移植進(jìn)展，正式對“北京方案”作出定義，稱“北京方案”(Beijing Protocol)是單倍型移植抗宿主病、復(fù)發(fā)、供者選擇、適應(yīng)證等持續(xù)改進(jìn)形成的綜合體系，是“缺乏相合供者的可靠替代方案”。

黃曉軍教授在講解“北京方案”。

歐洲骨髓移植大會主席Nicolaus Kroger表示，骨髓移植目前世界上基本上有三種方案，美國、歐洲和北京方案，但目前歐洲單倍型移植近一半運(yùn)用的就是“北京方案”。歐美方案主要依靠的是骨髓庫提供配型，美國雖也做單倍型，但效率遠(yuǎn)低于“北京方案”。

黃曉軍的學(xué)生趙曉甦說，“北京方案”不僅指單倍體移植術(shù)，還包括移植前的預(yù)處理、移植后抗感染、降低移植物抗宿主病，以及對不同年齡性別病情的患者個(gè)性化治療方案等。因而，“北京方案”不是一個(gè)點(diǎn)，而是一個(gè)體系。

如今，“北京方案”推廣至全國上百家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，全國95%以上的移植手術(shù)采用“北京方案”進(jìn)行，單倍型移植已成為國內(nèi)最多的移植模式，每年近5000人受益，并推廣至意大利、以色列、法國、韓國等國，成為目前世界主流的單倍型移植方案。

“醫(yī)生就是應(yīng)該不斷創(chuàng)新，抓住熱點(diǎn)研究，快速推廣成熟的實(shí)用性技術(shù)，并善于交流融合，來整體迅速提高我國血液病診療水平。”黃曉軍說道，未來，他希望把造血干細(xì)胞移植這樣一種免疫治療療法，變成細(xì)胞治療療法，從而將白血病的治療方法提升到一個(gè)新的高度。