O-GlcNAc糖基化修飾在阿爾茨海默病中的作用

寧曉金

【摘要】阿爾茨海默病是發生在老年人的一種以漸進性認知能力障礙為主的神經退行性疾病。研究AD的發生發展過程的分子機制是生命科學的熱點，蛋白質的O-GlcNAc糖基化可調節信號轉導參與多種生物學過程，包括轉錄、翻譯、蛋白質降解、細胞的遷移、凋亡及細胞周期的控制。在中樞神經系統中，許多的蛋白質都經歷O-GlcNAc糖基化修飾，現對O-GlcNAc糖基化修飾在AD中的作用做一綜述。

【關鍵詞】 阿爾茨海默病;O-GlcNAc糖基化修飾;糖代謝??? 【中圖分類號】R365????? 【文獻標識碼】A???? 【文章編號】2095-6851（2018）12-071-01

阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）是發生在老年人的一種以漸進性認知能力障礙為主的神經退行性疾病。隨著人類社會進入老齡化，AD的發病率呈逐年上升趨勢，由于缺乏有效的治療手段，已成為危害人類健康的主要疾病之一[1] 。AD 是以腦組織中老年斑（senile plaque，SP）和神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）為主要病理生理學特征。SP主要是由淀粉樣前體蛋白被β分泌酶1和早老素依賴分泌酶γ水解后產生的β淀粉樣蛋白組成;NFTs 是由成對的螺旋狀細絲組成， 主要成分是過度磷酸化的微管相關蛋白（Tau 蛋白），SP和NFTs最終導致神經元的凋亡與丟失以及腦功能的缺損[2] 。

中樞神經系統耗能率高，其基本上完全依賴葡萄糖的有氧代謝所產生的能量來維持。正常的能量供應是腦功能維持必需的前提[3] 。在AD患者的腦中，糖代謝明顯不足，葡萄糖的利用率顯著下降，此時葡萄糖可在6-磷酸果糖酶及谷氨酰胺果糖6磷酸酰基轉移酶的作用下生成UDP-N-乙酰葡萄糖胺（UDP- N-acetyl-D-glucosamine，UDP-GlcNAc），其可在OGT的作用下將UDP-GlcNAc基團通過β-O-連接糖苷鍵連接到蛋白質的絲氨酸或蘇氨酸上，從而保護神經元免受損傷[4] 。在體內，O-GlcNAc糖基化修飾需要兩個酶的參與，即N-乙酰氨基葡萄糖轉移酶（N-acetylglucosamine transferase，OGT）和N-乙酰氨基葡萄糖糖苷酶（O-GlcNAcase，OGA），其中OGT負責O-GlcNAc的添加，而OGA負責O-GlcNAc的移除[5] 。研究發現蛋白質的O-GlcNAc糖基化可調節信號轉導參與多種生物學過程，包括轉錄、翻譯、蛋白質降解、細胞的遷移、凋亡及細胞周期的控制。在中樞神經系統中，許多的蛋白質都經歷O-GlcNAc修飾。有研究表明，在大鼠的大腦中，有274種蛋白質發生O-GlcNAc修飾[4] 。在神經退行性疾病如AD的發病過程中，O-GlcNAc修飾的調節發揮了重要作用。AD中Tau蛋白可發生O-GlcNAc修飾，其可以抑制Tau磷酸化，當O-GlcNAc糖基化水平降低時可使得Tau蛋白磷酸化水平的升高，神經元出現凋亡[5] 。在AD中有多種蛋白發生O-GlcNAc糖基化修飾，現就部分蛋白予以闡述。

1 tau蛋白的糖基化

據報道阿爾茨海默病中大腦葡萄糖的攝取/代謝受損，這一過程是通過降低tau的糖基化進而伴隨tau的高度磷酸化，最終導致NFTs。而過表達OGT可以增加tau的糖基化而降低某些位點的磷酸化。目前已經發現tau的Ser-409，Ser-412，Ser-413的糖基化可降低tau蛋白的磷酸化，在AD中tau蛋白的糖基化與磷酸化相互作用，影響tau發揮作用[6]。綜合這些觀察可得糖基化位點負調節磷酸化位點是通過近端或者是占據相同位點所致。

2 蛋白酶體的糖基化

在AD中存在降解損傷蛋白的蛋白酶體系統異常，其參與蛋白質的聚集，在體內和體外實驗中，許多蛋白酶體的調節和催化亞型是糖基化修飾的。糖基化的升高降低蛋白酶體的活性。蛋白酶體的糖基化是可逆的，它可抑制轉錄因子Sp1的蛋白水解，Sp1是廣泛存在的一種O-GlcNAc修飾的轉錄因子，在高血糖和葡糖胺增加的情況下，Sp1是高度糖基化，并且Sp1 轉錄激活區的 O-GlcNAc 修飾， 抑制自身二聚體形成， 以及其與轉錄起始區TATA結合蛋白相關因子110 （TAF110）的結合， 進而抑制了Sp1介導的轉錄激活 [7]。

3 突觸小體蛋白的糖基化

突觸的丟失是AD的一個神經病理過程。突觸小體蛋白是高度糖基化的，在胞質和突觸小體中存在豐富的OGT和OGA。網格蛋白組分蛋白AP-180和AP-3有糖基化修飾。在AD患者的大腦中AP-3的糖基化降低，表明糖基化的降低可能導致突觸小泡循環丟失有關[8]。突觸蛋白I錨定突觸小泡到細胞骨架上，從而保持穩定的可溶性突觸小泡的供應。突觸蛋白I是大腦中廣泛存在的磷酸化蛋白，其磷酸化在錨定突出小泡到細胞骨架有重要作用。突觸蛋白I在七個特定的位點上存在糖基化。有趣的是，這七個位點都定位在調解突觸蛋白相互作用的結構域[9]。

綜上所述，這些研究表明， AD中的許多重要的蛋白質都存在O-GlcNAc糖基化修飾。其在AD的發生發展過程中有重要作用，然而，糖基化調節AD病理發展的分子機制還需進一步完善。

參考文獻：

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