生物疫苗廠房的設計特點分析

徐 哲

（中國航空規劃設計研究總院有限公司，北京100120）

0 引言

隨著制藥行業的不斷發展，生物疫苗也受到持續關注。與此同時，鑒于2010版GMP的發布與實施以及國內市場與國際市場的逐步接軌，對生物疫苗類產品生產廠房的設計提出了更高的要求。

1 原液生產

1.1 細菌類疫苗

根據細菌類疫苗生產工藝過程的不同階段特性，結合各階段生產工序的特點，細菌類疫苗生產車間一般分成三個區域，第一個是發酵區，第二個是純化區，第三個是洗刷滅菌區。這三個區域既各自獨立，又緊密相連，各個區域都有獨立的人、物流通道以及存放間、潔具間等公用設施。若將洗刷滅菌區設計成為多個車間服務的洗刷滅菌中心，其位置最好布置在相對居中處，以方便為各車間服務。

1.1.1 發酵區

發酵區主要設置菌種操作間、菌種培養間、發酵罐培養間等生產房間，同時還設置有過程檢測間、CIP間、滅菌前清洗間、人員更衣間、物料通道、潔具間等輔助房間。

由于該區域在生產過程中存在未滅活的病菌，因此在此區域內的所有物品，包括工作服、生產用工器具等，必須經過嚴格的消毒和滅菌，將生產用病菌殺死后才能離開此區域。

1.1.2 純化區

純化區主要設置離心間、超離間、透析間、超聲間、超濾間、除菌間等生產房間，同時還設置有過程檢測間、常溫存放間、冷庫、人員更衣間、物料通道、潔具間等輔助房間。

該區域主要用于完成菌苗原液的精制、純化工作。若菌苗原液在該區域處理時帶有毒性，那么還要將純化區細分為有毒純化區和無毒純化區，以保證工藝布置符合GMP要求。對于多糖類菌苗，許多品種在純化過程中要使用有機溶媒，因此在設計時要考慮防爆問題，將防爆區布置在生產廠房頂層或靠外墻位置，以滿足規范要求。

1.1.3 洗刷滅菌區

洗刷滅菌區由粗洗（接收）間、清洗間、滅菌間、凈物存放間等房間組成。洗刷滅菌區是為發酵區和純化區服務的公共區域，一般布置在上述兩個區域的中心位置，對外設置獨立的人流、物流出入口。

該區域可以方便接收發酵區和純化區所需清洗的無菌器具。同時，清洗滅菌后的器具也很容易再送回這兩個區域。設置公共洗刷中心不僅節省了洗刷區的面積，還有利于生產管理，是一種常用的設計方法。特別是當生產車間比較多時，其優勢更為明顯。

1.2 病毒類疫苗

根據病毒類疫苗生產工藝過程的不同階段特性，結合各階段生產工序的特點，病毒類疫苗生產車間一般分成四個區域，第一個是細胞培養無毒區，第二個是毒種制作有毒區，第三個是配液無毒區，第四個是集中清洗滅菌無毒區。這四個區域既各自獨立，又緊密相連，各個區域都有獨立的人、物流通道以及潔具間等公用設施。

1.2.1 細胞培養無毒區

細胞培養無毒區主要設置細胞操作間、細胞生產區滅后間、無菌存放間、過程檢測間等生產房間，同時還設置有人員更衣間、物料通道、潔具間等輔助房間。

該區域主要用于完成疫苗生產所需細胞的培養和制作工作。

1.2.2 毒種制作有毒區

毒種制作有毒區主要設置毒種存放間、病毒操作間、33～34℃培養間、配制間、無菌存放間、過程檢測間、滅活間、滅后間、2～8℃暫存間等生產房間，同時還設置有人員更衣間、物料通道、潔具間等輔助房間。

該區域是疫苗生產的關鍵區域，主要用于完成毒種制作、接種病毒、病毒培養、洗脫、收獲病毒、凍融、合并過濾等工作，制得疫苗原液，是疫苗生產的核心區域。

1.2.3 配液無毒區

配液無毒區主要設置稱量間、配液間等生產房間，同時還設置人員更衣間、物料通道、潔具間等輔助房間。

該區域主要用于完成疫苗生產所需各種溶液的配制工作。

1.2.4 清洗滅菌無毒區

清洗滅菌無毒區主要設置粗洗（接收）間、清洗間、滅菌間、滅后間、潔凈物品包裝間、洗衣間等房間。

該區域是為細胞培養無毒區和毒種制作有毒區服務的公共區域，一般布置在上述兩個區域的中心位置，對外設置獨立的人流、物流出入口。該區域可以方便接收細胞培養無毒區和毒種制作有毒區所需清洗的無菌器具，同時清洗滅菌后的器具也很容易再送回這兩個區域。集中設置清洗滅菌無毒區不僅節省了清洗滅菌區的面積，還有利于生產管理。

2 制劑生產要求

2.1 基本要求

根據疫苗特點，生物疫苗制劑的生產形式主要有無菌灌裝制劑和無菌凍干制劑兩種。這兩者均需要在配制藥液后通過過濾除菌的方式得到無菌藥液，然后再在無菌環境中灌裝到已滅菌的容器中。無菌灌裝制劑一般采用灌封一體技術，然后直接進行軋蓋。無菌凍干制劑的生產工藝相對比較復雜，在產品灌裝后，需要先半壓塞，冷凍干燥后再全壓塞密封，最后軋蓋。

對于生物疫苗生產車間設計來說，制劑生產區作為整個車間的核心區域，應單獨設置人、物流入口，必要時應設計人員退出通道。根據新版GMP對風險控制的要求，考慮到軋蓋過程中可能有鋁屑產生，從而增加對制品的污染風險，因此在設計時將軋蓋操作區與灌裝區嚴格分開，軋蓋區相對灌裝區呈負壓，軋蓋人員設置單獨更衣間，西林瓶由灌裝至軋蓋的全程由A級送風進行環境保護。

無菌灌裝制劑根據灌裝形式可細分為預充式注射器、西林瓶和安瓿等。

（1）預充式注射器車間主要設置配液間、原液處理間、消毒間、袋移除間、灌裝間、燈檢貼標間以及人員更衣間、物品潔凈間等。

（2）西林瓶車間主要設置配液間、原液處理間、洗烘間、灌裝間、軋蓋間、燈檢貼標間以及人員更衣間、物品潔凈間等。

（3）安瓿車間主要設置配液間、原液處理間、洗烘間、灌封間、燈檢貼標間以及人員更衣間、物品潔凈間等。

無菌凍干制劑車間主要設置配液間、原液處理間、洗烘間、灌裝間、凍干間、軋蓋間、燈檢貼標間以及人員更衣間、物品潔凈間、工器具清洗滅菌和儲存間、洗衣間等。

2.2 無菌要求

無菌藥品根據生產工藝的不同，可以分為最終滅菌產品以及非最終滅菌產品。非最終滅菌工藝一般適用于對熱不穩定，不能采用加熱的方法進行滅菌的產品。由于疫苗產品的特殊性，一般都為非最終滅菌產品。

因此，疫苗產品在生產過程中必須對生產環境進行嚴格的無菌控制。在無菌生產的工藝過程中，產品、內包材需分別經過滅菌后再進行灌封，由于產品裝入最終容器后不能夠再對其作進一步的滅菌處理，因此產品的無菌容器在高質量環境下進行灌裝和密封就顯得尤為重要。

在疫苗產品的生產過程中，要保證受污染（臟）的物料不會與人員之間產生交叉污染，所有進入無菌操作區的物料均需要進行消毒滅菌處理后才可進入，且進入之前不會受到二次污染。

由于無菌操作區要求設置百級層流的面積很大，局部百級層流區所需送風量使整個車間所需凈化風量大幅度增加，且局部百級層流區所需風量占系統總風量的比例大于60%，造成無菌生產區的運行能耗較大，因此，合理平衡生產需求和運行能耗是無菌制劑工藝設計的重點與難點。

3 生物疫苗廠房公用工程設計特點

3.1 暖通凈化

有毒區與無毒區之間的緩沖間壓力一般要高出兩個相鄰房間的壓力，以切斷兩個區域之間的氣流，防止交叉污染。無毒區房間的壓力要高于同級別下有毒區房間的壓力，強毒生產區從緩沖間到走廊，從走廊到各生產房間，房間壓力逐步降低，形成負壓陷阱。

3.2 給排水

生物疫苗的生產及清洗滅菌需要用到大量的飲用水、熱水、純化水和注射用水。其中，粗洗主要用到飲用水和熱水；精洗主要用到純化水和注射用水；自動洗瓶機和膠塞清洗機用不降溫的注射用水；人工清洗槽和配液間使用40℃注射用水，可通過就近熱交換器換熱降溫使用。

GMP對各種生產用水及其相應管道敷設有著嚴格的規定，具體如下：

（1）一般要求：潔凈區內的給水管道外表面應采取防結露措施，外表面應光滑、易于清洗，并不得對潔凈區造成污染。排水管不應穿過A、B、C級潔凈區，當穿越其他潔凈區時，不應設置檢查口。

（2）純化水：輸送管道系統應采取循環方式，設計和安裝時不應出現使水滯留和不易清潔的部位。循環的干管流速宜大于1.5 m/s，不循環的支管長度不應大于管徑的6倍。

（3）注射用水：儲存可采用65℃以上保溫循環的方式，也可采用80℃以上或4℃以下保溫的方式。循環時干管流速宜大于1.5 m/s。注射用水輸送管道系統應采取循環方式，設計和安裝時不應出現使水滯留和不易清潔的部位，不循環的支管長度不應大于管徑的6倍。

有毒區每天產生大量的污水和固體廢棄物，固體廢物和廢液在處理前必須經過滅菌處理，為防止有毒區的活毒隨污水和固體廢棄物逸出有毒區，有毒區的廢水必須單獨排放，并經滅菌處理后方可同其他廢水排入廠區污水處理站進行后續處理。

3.3 動力

生物疫苗的生產需要使用冷庫、壓縮空氣、蒸汽、純蒸汽、冷媒、特殊氣體等。其中，直接接觸物料的壓縮空氣要采用無水無油的潔凈壓縮空氣，同時壓縮空氣和工藝用特殊氣體的管路設計要避免有毒區與無毒區的交叉污染；蒸汽與純蒸汽由于可實現自我滅菌，無需做隔離設計。

3.4 電氣

GMP要求工藝設備的配電柜在滿足消防、行業規范等前提下，應盡可能設置在非潔凈區，如必須設置在潔凈區時，應設置在非核心區，并應選擇不易積塵、便于擦拭和外殼不易銹蝕的小型加蓋暗裝配電箱；潔凈區的照度要求不低于300 lx，其他區域按國家相關規定執行；廠房直接對外出口處設置驅蚊燈、應急指示照明燈等。

4 結語

本文針對細菌類疫苗與病毒類疫苗不同的生產工藝特點，結合工程相關要求，有針對性地探討了生物疫苗廠房的設計特點。在滿足生產工藝要求的基礎上，生物疫苗廠房在設計時還要考慮生物安全、節能環保等因素，提高生物疫苗廠房設計的可行性與經濟性。