藥物性肝損傷常見藥物發病機制的研究進展

（白城醫學高等專科學校，吉林 白城 137000）

藥物性肝損傷是指由于藥物或者藥物代謝產物所導致的肝損傷，藥物性肝損傷可以發生在原先沒有肝臟疾病的人群當中，常發生于用藥后5-90d內[1]。在我國范圍內，藥物性肝損傷約占黃疸住院患者的2-5%，占急性感染住院患者的10%。超過20%的老年肝病患者會出現藥物性肝損傷表現，而其中因藥物和毒素所導致的爆發性肝衰竭發生率約為20-40%。據美國DCD 相關資料顯示，近五年內，美國每年發生急性肝衰竭超1600 例[2]，對乙酰氨基酚所導致的藥物性肝損害占到其中的41%，而抗生素則是導致藥物性肝損傷的次要原因。由于我國傳統醫學的影響，中草藥成為亞洲中引起藥物性肝損傷的主要原因。

一、中草藥肝損傷

在全球范圍內，中草藥的應用越來越廣泛，和合成藥物相比，一般都認為中草藥更加具備安全性。而目前，全世界共有500 多種以草藥作為原材料進行加工的無害產品銷往各地，但實際上，中草藥用藥之后也會出現不良反應，有學者通過分析335 種肝毒性藥用植物，研究其肝毒性成分結構[3]，并且發現了生物堿類和萜類化合物是肝毒性的主要類型。另外，在此基礎上，通過軟件分析確定了15 種肝毒性結構。其中ID1 和ID2 已經被臨床中證實，在肝毒性發生過程中起重要作用。通過分析這些結構，不僅能夠了解中草藥的毒性機制，同時也對于中草藥肝損傷的預測提供了良好依據。比如說，何首烏損傷肝功能事件造成了十分廣泛的不良影響，有學者通過研究發現，中草藥造成的肝損傷中，應用何首烏的比例超過了30%。何首烏中具有易感基因HLA-B*35 ∶01，這種基因能夠誘發特異質肝損傷的發生，并且會直接影響患者免疫系統，從而加重損害。總的來說，中草藥肝損傷的發病機制十分復雜，現如今大部分中草藥的具體毒性不夠明確，還需要不斷加深研究。

二、抗結核藥物肝損傷

抗結核藥物肝損傷的發病機制主要和藥物類型以及藥物代謝產物有關，另外，患者體內出現炎癥、基因多態性、代謝組學變化、氧化應激和線粒體功能氧化還原作用動態失衡、蛋白質組學和AAT 缺乏等導致也會導致肝毒性。有相關研究顯示，增加異煙肼的活性氧含量，能夠提高斑馬魚的肝毒性，降低其抗氧化能力，這是導致內質網發生應激反應的主要原因，在應激反應過后，肝損傷和細胞凋亡隨之而來[4]。另一方面，通過對抗結核藥物進行研究發現，單核苷酸多態性不會對肝臟造成嚴重損傷，而異煙肼、利福平卻和抗結核藥物肝損傷的發生關系密切，其有可能會破壞患者機體代謝平衡，包括脂肪酸代謝、三羧酸循環、氨基酸代謝、牛磺酸代謝和鳥氨酸循環等，從而導致能量需求失調，從而造成肝損傷

三、抗腫瘤藥肝損傷

大部分抗腫瘤藥物都會產生一定不良反應，而肝損傷則是其中最為常見的臟器損傷，這也是抗腫瘤藥物應用受限、效果和預期有偏差的主要原因。臨床中對于抗腫瘤藥物的研究不斷深入，發現其導致肝損傷的主要機制包括藥物代謝產物作為半抗原引起免疫介導的肝損傷以及干擾肝細胞代謝引起的肝損傷[5]。應用抗腫瘤藥物所產生的具體毒性反應包括細胞脂肪變性、肝線粒體損傷、肝細胞壞死、膽汁淤積等肝細胞功能障礙表現。其中，氟尿嘧啶、伊立替康會和患者線粒體膜細胞的破裂關系密切。而細胞色素p450 酶介導的ROS 產生過多會導致脂肪酸氧化過程障礙，從而引起肝損傷，并且會影響肝臟內脂肪的蓄積，造成脂肪變性，長此以往，細胞的死亡、炎癥和纖維化過程則會明顯加快。

四、抗感染藥肝損傷

在抗生素藥物中，喹諾酮類是導致抗感染藥肝損傷的主要類型，喹諾酮藥物進入人體后，藥物的代謝產物會影響肝細胞脫氫酶的脫氫作用，從而導致肝臟內產生大量自由基，同時也在不斷降低細胞色素cYP450 酶活性，肝臟的正常代謝隨之受到嚴重影響，細胞毒性增多，肝細胞損害嚴重。另外，部分大環內酯類抗生素同樣也會對肝臟產生毒性作用，比如紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素會造成血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)輕度升高的表現[6]，另外也會一直線粒體電子傳導鏈的正常生理，從而造成病理性增生。

結束語

現如今，隨著人們生活方式的改變，臨床中的用藥原因也在不斷變化，相比于傳統藥物，一些新型藥物同樣能夠誘發藥物性肝損傷，比如美白、減肥、保健藥物等等。在我國，藥物性肝損傷多見于住院患者，而我國大眾對于藥物安全的知識了解不夠深入，并且部分醫療單位用藥也不夠規范，所以導致藥物性肝損傷的發病率持續上升。所以說，要不斷明確藥物性肝損傷的發病機制，在用藥之后預測患者的生化指標，才能保證用藥安全。在對藥物性肝損傷進行研究的過程中涉及學科繁多，包括藥理、毒理等，需要不斷深入研究才能探索出潛在的生物標志物，從而提高用藥安全。