戰創傷中常見侵襲性真菌感染研究進展

劉 媛，王文博，鄒自英，熊 杰

戰場上的創傷性損傷具有發生感染性并發癥的較高風險，在過去十年中，大部分研究和報告都集中于戰創傷的細菌感染和護理。近年來，戰創傷中侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）已成為戰創傷感染的重要部分。我國由于長期處于和平環境，近些年關于戰創傷真菌感染的報道幾乎沒有。筆者對美軍戰創傷中IFIs的流行病學、感染風險因素、臨床真菌學診斷、臨床管理與治療等進行綜述，以期為我軍未來軍事行動中戰創傷IFIs的防治提供參考。

1 IFIs的流行病學及風險因素

與細菌感染相比，戰創傷相關的IFIs的流行病學尚不明確，創傷相關的IFIs一般在創傷產生時（如機動車事故傷、自然災害等）已接種真菌孢子[1]。2009年6月～2011年8月，在阿富汗服役的1133例美軍受傷人員中，發現77例創傷相關IFIs，發病率為6.8%[2]。

一項病例對照分析發現，穿透傷和多處損傷是發生IFIs的風險因素[3]。另一份報道發現，戰創傷患者發生IFIs的獨立危險因素包括爆炸傷、膝以上截肢以及受傷后24 h內20單位以上的紅細胞輸血[4]。美軍大多數IFIs存在持續且廣泛的多發性破裂損傷，在受傷后24 h內需要大量輸血，而大量輸血具有免疫抑制作用[5]。另外，大量輸血也導致體內鐵元素過多，而侵襲性毛霉菌病和鐵過載之間有明顯的關聯[6]。

創傷性損傷相關的IFIs病例通常存在土壤污染的傷口。在美軍病例中，傷口培養出的真菌只發現了毛霉目真菌[7]。這些真菌通常存在于環境中，特別是腐爛植被的土壤中。除毛霉目真菌外，還有其他環境霉菌，如曲霉菌（aspergillus spp.）、鐮刀菌屬（fusarium spp.）和足放線菌（scedosporium spp.），也能導致傷口感染[8]。

雖然大多數毛霉菌病病例由根霉屬（rhizopus spp.）引起，美軍戰創傷感染的真菌中，根霉屬僅占4%，毛霉屬（mucor spp.）占 62%，痢疾梭菌（saksenaeavasiformis）和鱗質霉屬線蟲（apophysomyceselegans）也比較常見，分別占14%和5%。另外值得注意的是，大多數IFIs傷口也合并有細菌或酵母感染。

2 戰創傷真菌感染的診斷

由于致病霉菌的侵襲性，微血管血栓時常發生，導致鄰近組織壞死和侵襲性疾病。其診斷標準是（1）存在創傷；（2）連續≥2次清創后的復發性組織壞死；（3）IFIs的實驗室診斷。根據組織病理學實驗室檢查，病例可分為確診的IFIs（活體檢查發現真菌菌絲侵襲血管）、高度可疑IFIs（可見組織浸潤，但無菌絲侵襲血管）以及疑似IFIs（培養出霉菌、但組織病理檢查未發現真菌）。

大多數戰創傷IFIs在受傷后1 w內出現，伴隨著高燒和白細胞增多等全身性炎癥反應，伴有清創后傷口處的肌肉壞死。實驗室診斷主要基于組織病理學檢查和/或真菌培養。由于真菌培養需要的時間較長，且很多真菌不易培養，因此，獲得用于組織病理學檢查的手術樣本對于及時做出準確診斷至關重要。樣本應取自壞死組織和活組織的邊界，蘇木精和伊紅的標準染色法對真菌檢測可能不敏感，因此，應使用特殊染色劑，如Gomori六胺銀法（Gomori'methenamine silver staining，GMS） 法 和 高 碘 酸 - 希 夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色。美軍的戰創傷IFIs病例中，70%是根據組織病理學作出的診斷。雖然真菌形態（即鑒別隔膜和無菌霉菌）的鑒別比較容易，但真菌的多形態性及混雜的壞死組織使其病理診斷不易鑒別。因此，組織的真菌培養也很重要，應每周進行一次真菌培養，持續觀察 5 d，持續 4 w。

3 患者的護理與治療

鑒于IFIs具有快速進展和擴散的特點，一旦高度懷疑存在真菌感染，即使尚未獲得組織病理學證據，也應立即開始積極的手術清創和全身抗真菌治療。

3.1 手術護理 壞死組織的手術清創至關重要，侵襲性真菌可造成血管血栓形成，導致系統性抗真菌藥物組織穿透性較差[9]。應根據每次手術后留存壞死組織的量，決定清創頻率。美軍戰創傷IFIs病例的清創次數中位數為17[10]。除了連續手術清創外，截肢或修復創傷性截肢也是管理感染的重要環節，19%的美軍病例需要高位截肢[10]。

3.2 抗真菌治療 當高度懷疑存在IFIs時，應考慮經驗性全身抗真菌治療，優先考慮使用兩性霉素B脂質體（LFAB）和伏立康唑，因為許多病例不僅涉及毛霉屬真菌，還涉及曲霉或鐮刀菌屬真菌。目前仍沒有文獻明確雙重或三重抗真菌治療的作用，也沒有證據證明整體或特異性藥物功效的對照試驗。由于系統性抗真菌治療也存在風險，且缺乏治療持續時間相關研究，在排除真菌感染時，應盡快停止經驗性治療，避免產生藥物毒副作用。

關于毛霉菌病的治療，大多使用多烯、兩性霉素B脫氧膽酸鹽和兩性霉素B脂質體[9]。在懷疑存在IFIs時，腎毒性較低的兩性霉素B脂質體是首選。與兩性霉素B單藥治療相比，卡非芬凈與兩性霉素B聯合治療具有更好的療效[11]，但尚缺少前瞻性研究證實。

伏立康唑不能抵抗毛霉菌病，而是侵襲性曲霉病的主要治療藥物，對兩性霉素B耐藥的某些霉菌，如土曲霉菌和多孢菌芽孢桿菌具有一定功效[12]。美軍的戰創傷IFIs病例中，大部分傷口呈現出多種霉菌種類，包括毛霉屬曲霉屬或鐮刀菌屬。鑒于大多患者的危急狀況和藥物吸收不足的問題，有必要首先通過靜脈途徑給予抗真菌治療。連續3～7 d靜脈注射伏立康唑的IFIs患者，沒有出現腎功能下降[13]。但伏立康唑在腎功能受損的患者（肌酐清除率＜50 ml/min）體內不易排出，易引起不良反應，因此，需要與增溶賦形劑磺丁基醚β-環糊精靜脈內共同給藥[14]。

泊沙康唑可作為毛霉菌病的補救治療藥物，有效率為60%～70%[15]。泊沙康唑只能口服使用，但由于IFIs患者多是危重患者，泊沙康唑口服后需要幾天才能達到有效血藥濃度，因此，泊沙康唑一般作為補救療法或口服鞏固治療，不推薦作為單一治療藥物。

由于全身給藥的抗真菌藥物在持續壞死組織部位藥物水平較低，因此，也可考慮使用抗真菌藥物包括兩性霉素B進行局部治療[16]，但其具體療效仍缺少對照試驗證據。值得注意的是，抗真菌藥物的局部作用均受到組織穿透不良的影響。因此，可優先使用具有抗真菌性質的消毒劑進行局部治療。20世紀初期發現次氯酸鈉（達金溶液）具有消毒性能，在抗生素出現之前經常用作傷口感染的局部藥劑。

在預防方面，某些高風險的免疫受損人群可使用初級抗真菌藥物，其中泊沙康唑比氟康唑或伊曲康唑更具優勢。長期嗜中性粒細胞減少癥的患者可用兩性霉素B作為主要預防藥物。另外，對于高風險的創傷患者，早期應進行積極的手術治療，同時進行組織病理診斷，并在傷口處使用抗真菌藥物。

4 存在問題及今后研究方向

目前軍事衛勤人員在應對IFIs時仍面臨較多問題和困難。一是預防上的困難，實戰條件下，戰場環境復雜多樣，環境污染物很容易侵入傷口。而戰場上的早期傷口處理條件較差，導致清創不及時、不徹底，造成病原體在體內大量繁殖。二是診斷上的困難，如前所述，目前IFIs主要依賴組織病理學檢查和真菌培養，由于病理樣本中存在壞死組織，且混雜外源性碎片或雜質，早期少量的真菌不易被組織病理學檢查發現。

今后的研究應主要集中于發展一些更迅速、準確、敏感的診斷方法，比如利用血清標志物如β-葡聚糖和半乳甘露聚糖，以及探索IFIs患者的傷口特異性細胞因子用于快速診斷。另外，體外評價抗真菌藥物效果的方法也有待提高，抗真菌藥物的體外敏感性測試與臨床治療效果之間的差異仍有待明確。利用動物模型觀察局部和全身的預防和治療策略可能更能作為其臨床應用的證據。

5 對我軍未來軍事行動中IFIs的防治意見和建議

鑒于現代戰爭新武器引起的復合傷中真菌感染病例的增多，對我軍未來軍事行動中IFIs的防治提出如下建議：（1）戰創傷發生后，緊急進行傷口早期處理，主要是阻止災難性出血，緩解血容量不足、體溫過低及控制疼痛。傷員在簡易處理后立即撤離，在受傷1 h內到達外科手術處。（2）在手術組進行細致的清創，首次手術清創時間一般為傷后3～4 h，重點去除所有外來物，清創時保留盡可能多的軟組織用于后期修復和重建。在損傷后72 h內，通常進行3次沖洗/清創。（3）傷員在傷后3～5 d返回后方基地醫院，并在到達后12 h內送至手術室進行傷口評估并繼續清創，根據傷口情況進行相應處理，注意真菌感染的預防和治療。

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