新生兒缺血缺氧性腦病實驗室診斷的研究進展

馬聯，余永雄梧州市婦幼保健院檢驗科，廣西梧州 543002

新生兒缺血缺氧性腦病 (hypoxie-ischemic encephalopathy，HIE）是指各種原因引起的圍產期宮內缺氧而導致的腦損傷，由于缺血缺氧，腦細胞得到的能量大大減少，從而導致腦細胞凋亡，患兒病死率較高，存活者通常遺留神經系統后遺癥[1]。HIE是導致新生兒死亡和引起嬰幼兒神經系統功能障礙的主要原因，Kurinczuk JJ等和Wong V等[2-3]的研究顯示足月兒發病率為1%～8%，10%～60%可致死亡，至少25%有長期神經發育后遺癥。大多數學者[4]認為,新生兒HIE是多種因素共同作用的結果,包括細胞缺血和缺氧導致的能量代謝障礙，細胞的酸中毒，細胞內外鉀、鈉、氯、鈣等離子失衡，缺血再灌注時氧自由基產生過多，及脂質氧化過程的損傷、興奮性神經毒素增多等多方面原因，使HIE患兒體內的多項檢測指標發生改變。新生兒HIE的病因及發病機制十分復雜,國內外迄今尚不明確,臨床上尚無統一的定論。為了更快更準確地幫助臨床診斷和治療新生兒HIE，需要建立起快速、準確、可靠、系統的實驗室檢測手段，為臨床提供可靠的輔助診斷依據。為了進一步了解HIE的實驗室檢測項目以及其在HIE診斷和鑒別診斷中的作用，現將HIE實驗室檢測項目的研究進展綜述如下：

1 實驗室常見檢查

1.1 血常規檢查

常正義等[5]對29例HIE患兒進行白細胞、紅細胞及血小板等參數檢測，證實未成熟的有核紅細胞包括NRBC、RET及IRF數量增多，紅細胞相關參數HCT、MCV、RDW-CV、RDW-SD、HFR 增高，PLT 減少和PCT降低，而白細胞計數、嗜酸性粒細胞比率及嗜堿性粒細胞比率一般無明顯異常變化。其根本原因在于：嚴重缺氧對紅細胞的代謝、形態和功能影響很大[6]，同時可導致腦部損傷從而影響血小板的數量[7]。所以通過動態監測HIE患兒血常規，可以及時了解到HIE患兒病情的變化，降低新生兒缺氧缺血性腦損傷后遺癥的發生。

1.2 尿常規檢查

一般無異常變化，但部分重癥患兒會出現蛋白尿和血尿，尿素氮及肌肝增高。魏福明等[8]對56例HIE患兒行尿常規檢測，發現有17例尿常規異常，其中單純蛋白尿6例，單純性血尿4例，蛋白尿與血尿7例，尿素氮和尿肌酐高2例。因此，對HIE患兒尿常規異常時，需進一步檢查腎臟相關指標，經及時治療，腎臟相對于肝臟及心臟損傷更容易恢復。

1.3 血生化檢查

1.3.1 電解質水平 李宏魁等[9]發現HIE程度與Na+、Cl-、Ca2+離子降低有明顯的正相關系。陳金海等[10]也認為中重度HIE患兒血鈉、鈣、氯、鎂離子水平逐漸下降，而血鉀和血磷水平升高。袁二偉等[11]的研究顯示HIE患兒病情越重血鉀越高。如果能早期對新生兒進行電解質指標的監測，可及時診斷HIE，評估病情程度，在HIE的臨床防治中意義重大。

1.3.2 肝功能指標 一般ALT、TB、ALB無明顯差異，但AST、YGT、ICDH、TBIL、IBIL 均有不同程度的升高[12]。HIE可造成輕度肝功能損害，但能增加高膽紅素血癥的發生率，超過70%[13]。所以及時了解肝功能，可早期干預治療黃疸。

1.3.3 腎功能指標 輕度HIE患兒血清Cr、BUN水平無明顯差異，只有中重度HIE患兒Cr、BUN才會升高。但HIE患兒血清β2-MG一直處于高水平，血β2-MG在HIE合并腎臟功能損害的早期評價及預測HIE腦損傷分度及預后中具有一定的應用價值[14]。

1.3.4 心肌酶譜及心肌肌鈣蛋白（cTnI）指標 AST、LDH、CK、CK-MB及α-HBDH指標伴隨HIE患兒病情的嚴重程度而增加，而cTnI較以上指標顯著增高，特異性也是最高。心肌酶譜及cTnI指標是診斷新生兒HIE的重要臨床依據之一,可用來判斷新生兒病情的嚴重程度,指導臨床治療以及評估患兒的預后[15]。1.3.5 乳酸和血糖指標 血清乳酸明顯升高，因為HIE患者腦組織缺血缺氧，能量代謝障礙，大量葡萄糖經酵解生成乳酸，而釋放入血。動脈血乳酸水平是判斷HIE腦損傷嚴重程度的重要參考指標,其對HIE的早期診斷和預后判斷具有一定的臨床價值[16]。HIE患者葡萄糖無氧酵解率增加，產能比有氧氧化少，糖消耗增加，同時患兒進食少，消化吸收功能減弱，易發生低血糖。周全安等[17]證實HIE臨床分度愈重,血清及腦脊液葡萄糖水平降低愈明顯。血糖檢測,有助于對HIE的分度,同時對HIE患兒增加葡萄糖的供給以降低缺氧缺血腦損傷有積極指導治療意義。

1.3.6 hs-CRP指標 hs-CRP是一種很敏感的炎性反應標志物，是區分炎癥狀態的靈敏指標，是急性時相反應蛋白中重要成員之一，在急性感染和急性創傷時其血液濃度快速升高，所以HIE腦損傷時hs-CRP顯著升高，hs-CRP能夠較好的反映HIE的病程變化過程,HIE病情好轉后,hs-CRP明顯降低[18]。

2 免疫學檢測

2.1 脂聯素(APN)、腦特異蛋白(S100B)、神經特異性烯醇化酶(NSE)

當患兒發生HIE時,交感神經興奮性上性上升,反射性激活兒茶酚胺系統及下丘腦-垂體-腎上腺系統,促進NPY釋放,引起清血清NPY水平異常升高。S100B和NSE是中樞神經系統損傷特異性敏感指標，當中樞神經系統發生缺血缺氧引起神經元變性壞死及髓鞘崩解,細胞漿中S100B和NSE進入腦脊液,并通過受損血-腦屏障釋放入血,引起血清S100B和NSE水平異常升高。吳叢山[19]的研究顯示HIE病情程度與NSE水平正相關。NPY、S100B、NSE的變化可作為新生兒HIE患者療效、隨訪和預后觀察的指標[20]。

2.2 皮質醇(COR)

HIE程度越重，和COR水平升高越明顯；而治療后，HIE患兒血清COR含量呈下降趨勢[21]。觀察COR的變化對臨床治療HIE過程中應用糖皮質激素時掌握其適應證及劑量起到關鍵性作用，可防止腎上腺皮質萎縮的發生，以減少后遺癥和HIE患兒死亡率。

2.3 細胞因子

近年來，免疫系統在HIE發病中的作用日益受到重視。細胞因子在缺氧缺血性腦損傷過程中行為多樣，部分細胞因子（如：TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-23、IL-7、ICAM-I等）能啟動或擴大炎癥反應，被稱為促炎因子，使腦損傷加重[22]。而另一些因子（如IGF-1、IL-10、CD25mRNA 等）則有抗炎抗損傷作用，被稱為抗炎因子，對抗腦損傷，促進損傷的腦組織修復，對腦組織發揮保護作用。另外sIL-2R也是一個敏感指標，臨床中不同疾病slL-2R升高均具有不同意義，但不管是何種疾病，slL-2R介導免疫反應都與疾病的嚴重程度有關[23]。細胞因子的研究對HIE的臨床診治，改善病情，減少神經系統功能障礙或神經后遺癥的發生率具有重要參考價值。

2.4 神經肽Y

神經肽Y的水平在HIE患兒中的濃度明顯高于正常新生兒[24]，Garretson等[25]的研究也證實了這一觀點，神經肽Y變化水平可以作為HIE患者療效隨訪以及預后觀察的指標。

2.5 免疫球蛋白

王榮珍[26]的研究顯示研究組患兒血清中IgG、IgA指標與對照組比較無顯著差異，但研究組患兒IgM含量和C3水平顯著低于對照組，CD3細胞、CD4細胞以及CD4/CD8明顯下降，提示患兒體液功能和細胞免疫功能異常。在缺氧的情況下，患兒內分泌肽會大量減少，且處于抑制狀態[27]。

綜上所述,實驗室常規檢查以及免疫學檢查，對HIE的臨床診斷和鑒別診斷、個性化免疫治療、臨床分型、病情判斷以及預后的評估等具有一定的應用價值。但是，就目前的檢測技術和方法，有部分檢測試劑盒（如個別細胞因子）的檢測結果精密度還比較低，需要相關部門或機構建立統一標準、參考區間及可溯源性。聯合檢測更有利于為HIE臨床診斷和治療提供實驗室依據，同時，面對HIE復雜病理生理機制，需要深入探討HIE潛在的治療靶點以阻止細胞損傷，有待研發出更有效率的實驗室診斷方法和相對應的試劑。

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