小劑量利妥昔單抗維持治療難治性血栓性血小板減少性紫癜1例并文獻復習

李明，謝春，賴若梅，楊新平，盧玉華，敖志文

(江西省宜春市人民醫院血液內科，宜春 336000)

血栓性血小板減少性紫癜 (TTP)是一種嚴重的血栓性微血管疾病，起病急，發展迅速，若治療不及時，死亡率高達90%，對于急性TTP首選的治療方案為血漿置換（PEX）聯合糖皮質激素，大多數患者能達到緩解，但是仍有約10%-20%的患者治療不理想。自身免疫功能紊亂是TTP的發病基礎，因此在血漿置換的基礎上尋求免疫抑制治療可有望進一步提高療效。現就我院1例使用利妥昔單抗治療的病例并復習相關文獻，探討利妥昔單抗在TTP中的使用劑量、使用時機及安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料 患者，女，44歲，急性起病，因皮膚瘀點、瘀斑1周入院，1周來出現皮膚瘀斑，感乏力明顯，無發熱、畏寒、頭痛、腹痛、黃疸及骨關節疼痛等，外院查血小板計數為11×109/L，為進一步診治入院，入院2h后始出現發熱，體溫38.0℃并伴意識紊亂，行為失常，表現為自訴缺氧，呼吸急促，胸悶，煩躁不安，處于慌張狀態，言語混亂及一過性視力喪失，持續數分鐘后上述癥狀緩解。頭顱CT未見出血征象，血常規示白細胞4.5×109/L、血紅蛋白 90g/L、血小板 12×109/L，網織紅 5.65%；肝功能總膽紅素 51μmol/L、間接膽紅素 29.6μmol/L、乳酸脫氫酶1588IU/L，肌酐測定138.4μmol/L，尿蛋白++，抗人球蛋白試驗陰性；凝血功能：凝血酶原時間（PT）14.8s、活化部分凝血活酶時間（APTT）43.5s、纖維蛋白原（Fbg）2.5g/L、D 二聚體 50.2ng/ml；ANA，ANA譜及ANCA均陰性、流行性出血熱抗體陰性、骨髓檢查提示紅系增生活躍，巨核細胞數量增多，綜合患者臨床特點為：⑴溶血性貧血；⑵血小板計數（PLT）＜100×109/L；⑶發熱，體溫 38℃；⑷神經系統癥狀；⑸腎臟損害，符合TTP診斷的五聯征，立即給予連續行血漿置換4次 （置換量3000ml/次）并給予甲潑尼龍1g/d(1-3d)沖擊治療，患者精神癥狀消失，血小板回升60×109/L，皮膚瘀斑明顯減少，LDH水平下降，腎功能改善，血漿置換改為隔日1次，置換量仍為3000ml/次，隨后患者血小板又很快下降，并出現頭痛、發熱表現，隨后又進行10次血漿置換，總量約20500ml，并給予人免疫球蛋白沖擊治療20g/d(共3d)，但患者病情持續進展，神經癥狀加重，由間斷的頭痛到神志模糊，出現肢體偏癱，隨后進入昏迷狀態并發癲癇樣發作性抽搐，血小板計數始終維持在10-15×109/L，乳酸脫氫酶：1275IU/L，考慮為難治性TTP。

1.2治療方案 誘導緩解：第1，3，7和14d使用，每次劑量為375mg/m2。利妥昔單抗使用24h后行PE。維持治療：利妥昔單抗100mg/次，每周1次，治療4周，此后每3個月1次，期間復查血常規、網織紅、肝腎功能及乳酸脫氫酶，作為療效判斷指標。

2　結果

患者于2013年8月22日起給予利妥昔單抗600mg/次治療，8月 30 日（＋9 日）PLT 升至 34×109/L，9 月 5 日（+15 日）PLT 恢復至 98.4×109/L），患者神志恢復，但多次復查血常規PLT均波動于50×109/L-90×109/L之間，繼續給予小劑量利妥昔單維持治療，4周利妥昔單抗治療結束后復查血常規、網織紅、肝腎功能及乳酸脫氫酶均正常，此后血小板計數仍時有降低，波動于78×109/L-150×109/L之間，每3個月給予利妥昔單抗維持治療1年，復查血小板計數正常，未出現相關后遺癥表現，隨訪至今病情穩定未見復發。

3　討論

TTP是血液系統急危重癥，主要發病機制是體內廣泛的微血管內皮細胞受損，引發大量的超大分子血管性血友病因子(ul-vWF)多聚體形成，同時vWF裂解蛋白酶活性(ADAM TS13)缺乏從而使超大分子vWF多聚體不能被裂解，導致血小板的粘附與聚集能力顯著增加，形成血小板血栓，造成各重要臟器組織缺氧、壞死及功能障礙，紅細胞通過阻塞的微血管時發生機械損傷，出現溶血，導致TTP的發病。

目前研究證實，特發性TTP患者體內可檢出ADAMTS13抗體或和VWF-CP抗體，是主要的臨床類型[1]，上述高水平抗體的持續存在及Th17細胞的失衡可能是TTP患者對血漿置換反應不佳及易復發的原因之一[2，3]，張榮艷等[4，5]采用血漿置換+大劑量激素方案治療，仍有約10%患者死亡及進展，基于TTP的自身免疫異常是其病理基礎，因此血漿治療的作用可能只是暫時的，給予免疫抑制治療可望提高長期療效及改善預后。

目前還沒有關于免疫抑制藥物治療獲得性TTP的隨機對照試驗。無論是人免疫球蛋白、環孢素、長春新堿還是環磷酰胺均未顯示出明顯的益處[6-8]。在免疫抑制劑中，利妥昔單抗可抑制和耗竭B淋巴細胞，從而清除體內發生異常免疫反應的B淋巴細胞，減少ADAMTS13抗體的產生，已被廣泛應用于治療B淋巴細胞功能異常相關的自身免疫性疾病，在多數病例報道中，急性難治和/或復發TTP經利妥昔單抗治療后臨床緩解達到87%-100%，復發率約為10%，且復發后再次緩解率高[9，10]，Ling等[1]用利妥昔單抗治療TTP患者13例，隨訪13-84個月，緩解率為92%，均未發生復發，未觀察到利妥昔單抗相關的嚴重不良反應，Chemnitz JM等[7]也對10例難治復發的TTP患者使用了利妥昔單抗，取得了100%緩解，中位持續緩解時間30個月，其中2例患者出現2-3次復發，再次使用利妥昔單抗并聯合血漿置換均取得緩解。多數小樣本分析及病例報道中血小板普遍恢復時間發生于首劑給藥后的第6-30d（中位時間14.4d）[3]。

利妥昔單抗的使用的最佳劑量、給藥時間、維持治療方法仍未有明確的共識。目前最常用的治療劑量為375mg/m2/周，共4周，使用這一劑量主要是參考了免疫性血小板減少癥（ITP）和淋巴瘤的治療方案。由于PE治療時，65%的利妥昔單抗會被清除，因此將利妥昔單抗的給藥頻率提高可能會更加有效[8]。基于上述原因，我們采用了更密集的給藥方式，第1，3，7和14d使用利妥昔單抗375 mg/m2并在利妥昔單抗使用后24h再行血漿置換治療，也有個別病例報告采用了上述的治療方案[9]，均顯示出良好的效果及安全性，Scully M等[10]認為如果TTP患者對利妥昔單抗治療反應遲緩，且檢測到ADAM TS13抗體，利妥昔單抗使用頻度可增加至8次，即375mg/m2/周，共8周，但因TTP不同于淋巴瘤，體內B淋巴細胞負荷低，有國內外學者[11-13]采用較低劑量、較低強度的利妥昔單抗做為治療方案，方法為利妥昔單抗100mg/次，每周1次共4周，再維持治療4周，共使用8次利妥昔單抗，也同樣取得了非常滿意的療效，PLT在利妥昔單抗治療第1周內開始回升，2周左右恢復至正常水平，同時ADAM TS13抗體和VWP-CP抗體轉陰，長期隨訪，均未見復發，未見明顯不良反應。

利妥昔單抗治療TTP通常耐受性及安全性均良好。利妥昔單抗治療的患者發生罕見嚴重并發癥，如間質性肺炎，進展性多病灶腦白質病、帶狀皮疹橫貫性脊髓炎、腦炎、截癱、乙型肝炎再激活和心臟毒性等。這些并發癥在接受利妥昔單抗治療的TTP病例及隨防中均未發現相關并發癥的報告。

Froissart A等[13]把利妥昔單抗做為TTP的一線治療方法，結果顯示，使用利妥昔單抗患者能縮短緩解時間，血漿置換量也減少，復發率明顯降低，另外最近的一項前瞻性多中心的開放式二期臨床研究[14]也對利妥昔單抗做為一線治療進行了安全性和有效評價，研究結論認為利妥昔單抗可通過提高ADAMTS13活性縮短TTP的治療時間，加或不加美羅華組，在中位血小板恢復時間，血漿置換量上無明顯差別，1年內均無復發，但3例病人在21.2±13.8月復發，因此認為利妥昔單抗主要優勢體現在能防止1年內復發，但不能預防長期復發，因此是否把利妥昔單抗作為起始的一線治療仍需要進一步研究。

綜上所述，TTP起病快，急速惡化，死亡率高，一旦有微血管病性溶血并發血小板減少、神經精神癥狀，應立即行P治療，對于難治復發TTP患者可加用利妥昔單抗治療可以取得明顯的效果并降低該病的復發率。