靜息態功能磁共振成像技術在 失眠中的應用*

袁珊 綜述 馮勝剛 審校

(南充市中心醫院腎內科，四川 南充 637000)

功能磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)技術是新近發展的一項功能影像技術，通過磁共振功能成像來探索人類神經系統[1]，對發現的組織進行準確功能定位，并模擬出相應的圖像[2]。廣義的功能磁共振成像包括血氧水平依賴法(BOLD)、彌散加權成像(DWI)、彌散張量成像(DTI)、灌注成像(PWI)、磁共振波譜分析(MRS)等[3]。其中，較常用的方法是BOLD。它由Ogawa等[4]首先提出，BOLD信號可反應正常生理狀態下大腦實時的血氧分布情況，其原理是神經元活動引起的局部耗氧量和局部腦血流量反應性增加程度不匹配導致局部磁場性質變化。而BOLD- fMRI的成像原理是，當神經元活動時，大腦局部血流量的增加使因代謝而生成的具有順磁性效應的脫氧血紅蛋白濃度相對減少，表現出相關腦區信號增強[5]。

1 rs-fMRI的方法與基礎

rs-fMRI由 Biswal等[6]首次于1995年提出，是一種顯示靜息狀態大腦功能的成像方法[7]。靜息態是指進行功能磁共振圖像采集時受試者盡量保持不動、閉眼、放松、均勻呼吸，避免一切有結構的思維活動狀態[8]。研究顯示，在清醒狀態下人腦仍有許多神經元在活動 ，與之相對應的大腦皮層的活動構成了靜息態默認功能網絡[7]，主要包括雙側前額葉、楔前葉、丘腦、頂上小葉、海馬和顳葉外側皮層等腦區[9]。默認網絡是發現較早的靜息態網絡中公認的一個經典網絡。正常情況下，這一網絡與相應任務誘導的腦區域的激活保持動態平衡狀態， 病人的異常行為可能與這種動態平衡被打破有關?，F有fMRI研究發現，驚恐障礙患者[10]、抑郁癥患者[11]、原發性失眠患者[12]等很多疾病都存在腦默認網絡功能的改變。

2 rs-fMRI的特點

Greicius等[13]以后扣帶回(Posterior Cingulate Cortex，PCC)為種子點研究發現，靜息態前額葉中內側、扣帶回后部、扣帶回前部以及兩側頂下小葉等區域的低頻BOLD振蕩信號與后扣帶回高度相關。MantiniIa等[14]使用獨立成分分析法(Independent ComponentAnalysis，ICA)分離出靜息態人腦的視覺網絡、注意網絡、運動感覺網絡、聽覺網絡以及自省系統均存在低頻同步活動。以上研究顯示，靜息狀態下腦內功能區在空間分布上具有一致性，這一特點可用來對大腦功能皮層進行精準定位及認知行為等研究。rs-fMRI無需受試者完成任何特定任務，而是在受試者安靜、放松狀態下進行，從而避免了受試者配合情況和任務完成情況對結果的影響。相較于任務態fMRI而言，rs-fMRI更利于研究者操作、利于受試者配合，便于進行大樣本、多中心研究。rs-fMRI對解釋任務態 fMRI結果，探索大腦活動的本質規律有重要意義?；谝陨线@些特點，伴隨影像技術與計算機技術的飛速發展，目前rs-fMRI 已成為研究人腦自發活動的一種有利手段，并受到認知、神經、精神等領域的極大關注。

3 rs-fMRI的分析方法

rs-fMRI的分析方法包括功能分離、功能整合兩種。功能分離用于某一特定腦區和其功能活動特點的分析，包括低頻振幅[15](Amplitude of Low Frequency Fluctuation，ALFF)分析法和局部一致性[16](Regional Homogeneity，ReHo)分析法，分別用以研究局部腦區自發神經元活動的強弱程度、在時間序列上的同步性。ALFF分析是靜息態磁共振影像資料在低頻段(0.01-0.08Hz)信號的分析方法，通過計算各體素ALFF值大小來反映局部腦區靜息態自發神經活動的強弱[17]。ReHo分析法，通過計算某一體素群中相鄰體素在同一時間序列的血氧水平依賴(BOLD)信號波動的一致性來評估自發性神經元活動在時間序列上的一致性。一致性增高，說明局部腦區的活動在時間序列上趨同，反之則表明局部腦區在此時間序列上活動的無序性[18]。功能整合，關注在神經生理活動過程中空間上遠距離的各功能腦區間的相互關系[19]，包括功能連接(Functional Connectivity)和有效連接(Effective Connectivity)。有效連接要考慮腦區時間序列之間的因果關系及方向性，功能連接則不需考慮因果關系，而是以相關系數作為度量單位[20]。其中，腦功能連接的分析方法有種子相關分析法(Seed-based Correlation Analysis)即基于感興趣區(Region Of Interest，ROI)的獨立成分分析法(Independent Component Analysis，ICA)、功能連接分析法[21-23]。種子相關分析法是提取ROI內的BOLD時間序列，以確定大腦其他體素的BOLD時間序列與該時間序列的短暫相關性，通過這種方式，創建大腦全部體素與ROI的功能連接圖[24]。這種方法雖然敏感且簡單易行，但其結果有賴于種子點的選擇，且無法同時進行多個系統處理，因此目前使用較少。ICA相對較常用，它將fMRI數據應用數學技術分解成多個獨立成分，這些成分在空間上相互獨立，用以代表與源信號時間序列相關的不同空間映射，如果同一成分的信號投影較大即可認為這些腦區存在功能連接。此方法屬于多變量分析法，在進行全腦信號分析同時可分離出頭動、呼吸等因素對結果的影響。

4 rs-fMRI在失眠中的應用

睡眠是人的正常生理活動，正常的睡眠可以消除疲勞、提高免疫力、保持身心健康。近年來，社會經濟的不斷發展使人們越來越關注健康，睡眠健康也逐漸受到人們的重視。據統計，全球約半數成年人受慢性失眠困擾，中華醫學會精神病學分會公布的中國睡眠情況調查結果顯示：2006年中國的失眠人數近57%[25]。失眠以早醒及易醒、入睡困難、睡眠質量低、睡眠總時間減少、日間功能障礙等表現為主。長期失眠，會導致患者產生一系列臨床癥狀，進而引發其他身心疾病，給家庭乃至社會帶來危害與負擔。隨著失眠的發病率上升，以及對社會的嚴重影響，失眠問題已受到臨床、科研等領域的廣泛關注。有關失眠的發病機制很多，至今尚未明確，現主流的觀點認為，失眠是由于大腦覺醒中樞與睡眠中樞之間協調作用失調而致，并且與腦內多種神經遞質變化有關。rs-fMRI技術為進行失眠研究提供了新思路[26]。

4.1 腦功能連接研究 目前，就原發性失眠患者全腦功能連接的研究已取得較好進展。最近，國外一項有關原發性失眠患者全腦功能連接的研究發現，在原發性失眠患者中有36個腦功能連接顯示與健康人群有差異，其中28個增強的腦功能連接，存在與默認網絡-感覺運動網絡-額葉，情感網絡-感覺運動網-小腦，額葉-感覺運動網絡-小腦，亞皮層區-感覺運動網絡-額葉，感覺運動網絡-小腦等之間；8個減弱的腦功能連接，存在與默認網絡，額葉-感覺運動網絡，亞皮層區-小腦之間[37]。張紅菊[27]以腹外側前額葉皮層(Ventral Lateral Pre Frontal Cortex，VLPFC)為種子點的全腦功能連接研究發現，原發性失眠患者右VLPFC區與左額葉、右額葉、左頂葉、右頂、左島葉功能連接減弱；左VLPFC與左豆狀核、右前額連接增強。李永麗[28]等以后扣帶回(Posterior Cingulate Cortex，PCC)為種子點的研究發現，原發性失眠患者中間扣帶回、雙側額上回功能連接增強，左側枕葉舌回、梭狀回、海馬旁回、枕中回、右側顳葉皮層(顳上回、顳極、顳中回)功能連接減弱。Huang 等[29]應用同樣的方法，以杏仁核為種子點研究發現，原發性失眠患者杏仁核與皮質、皮質下區域功能連接異常?？梢?，該方法的研究結果跟種子點的選取有關，但是均提示失眠患者腦功能連接存在異常。

4.2 ReHo分析 梁敏杰[18]等通過比較靜息狀態下原發性失眠患者和健康志愿者腦局部一致性(ReHo)差異發現，原發性失眠患者左側橋腦、右側海馬旁回、左側島葉皮層、左側距狀溝皮層、左側楔前葉、雙側前扣帶回ReHo值增高;雙側前額葉內側回、右側楔前葉、雙側楔葉、雙側中央后回ReHo值減低。還有研究發現，失眠患者左側前扣帶回的ReHo值顯著降低[30]。國外研究者發現，男女原發性失眠患者前額葉ReHo值顯著減低[31]。研究表明，原發性失眠患者大腦某些腦區存在ReHo異常，提示可能存在損傷或功能障礙。

4.3 ALFF研究 目前，ALFF對失眠的研究國內較少，多是國外的研究。Dai[32]等研究發現，原發性失眠患者無論性別，顳葉、枕葉ALFF值均增高；但是ALFF值減低的腦區存在性別差異，女性在雙側小腦后葉、左背外側前額葉皮層、雙側邊緣葉，而男性在左枕回。Li[33]等的研究結果與其相似。我國研究者賴明君[34]研究發現，伴睡眠障礙的抑郁患者ALFF值與對照組相比，右側額葉直回、左側小腦后葉、右側小腦前葉、右側枕葉舌回ALFF值顯著降低；右側楔葉ALFF值顯著增高。研究結果的差異，可能是由于所選失眠患者的差別所致，但都提示了失眠患者某些腦功能自發神經活動強弱異常。

4.4 腦功能異常腦區與臨床評分相關性分析 國內研究者發現，原發性失眠患者所有ReHo差異腦區中，僅左側前扣帶回ReHo值與PSQI評分存在顯著負相關，且PSQI評分越高，ReHo值越低[35]；左側海馬旁回ReHo值與PSQI呈正相關，右側前扣帶回ReHo值與PSQI呈負相關、與MoCA呈正相關，其余腦區ReHo值與PSQI、MMSE、MoCA量表評分均無顯著相關性[36]。國外研究者發現，在健康成人失眠患者中，左丘腦fALFF值與清晨覺醒評分、HAMD評分成負相關[10]。目前，單獨就腦功能連接與臨床評分相關性的研究較少。原發性失眠患者，僅功能連接增強的一些腦區與PSQI、ISI、SDS評分有相關性，小腦-小腦、感覺運動網絡-小腦、額葉-小腦、情感網絡-小腦連接與PSQI評分呈負相關；感覺運動網絡-默認網絡連接與ISI評分呈正相關；默認網絡-額葉、感覺運動網絡之間連接與SDS呈負相關[37]。對此，國外研究還發現，與右側額葉相連接的右側顳回、右側枕葉皮質與自我評定焦慮呈顯著正相關[38]。輔助運動區-左側眶下額回與PSQI評分呈負相關，左側杏仁核-左側小腦與ISI評分呈負相關[39]。此外，我國研究者還發現，原發性失眠患者左側額中回與額上回DC值分別與ISI、PSQI評分呈正相關；雙側小腦后葉、顳下回、楔葉、頂下小葉VMHC值分別與HAMA、SAS、ISI、PSQI評分呈負相關[40]?？梢?，失眠患者的rsfMRI技術分析結果與某些臨床評分存在相關性。

5 小結與展望

近年來，國內外學者應用rs-fMRI技術對失眠進行了較多研究，其成果均在國內外知名醫學雜志發表，故有足夠的權威性和可信度。rs-fMRI技術為失眠的發病機制提供了客觀、科學的影像學支持，可以為失眠進行具體的大腦功能區定位，是認識失眠的一項重要、實用的新技術。但有關研究仍然存在某些不足。①研究對象集中在原發性失眠、睡眠剝奪、伴睡眠障礙的抑郁等，其他類型的失眠研究較少。②rs-fMRI分析方法使用單一，沒有將多種方法相結合。③目前研究結果僅在群組適用，無法推及至個體，乃至無法應用于臨床診斷。④rs-fMRI結果與失眠的臨床診斷指標相關性分析研究較少。⑤僅限于常見幾個腦區的分析，缺乏對大腦網絡之間更多腦區的觀察。后續應在彌補上述不足的基礎上開展更多高質量的研究，為失眠的神經學機制提供更全面、更科學的影像學依據，為失眠的診斷提供更精準的腦區定位，從而為失眠精準、個體化治療提供更科學的導向，促進睡眠醫學的發展。

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