結締組織病相關間質性肺病繼發肺動脈 高壓的臨床及影像分析

馮艷 郭兆軍 楊奕 陳宏山 李志軍

(安徽省淮南市第一人民醫院·安徽理工大學第一附屬醫院1.風濕免疫科；2.CT室，安徽 淮南232000； 3.蚌埠醫學院第一附屬醫院風濕免疫科，安徽 蚌埠233004)

結締組織病是以免疫紊亂為基礎的累及多系統、多臟器的全身性疾病，包括系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕關節炎(RA)、干燥綜合征(SS)、多發性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、系統性硬化癥(SSc)、混合結締組織病(MCTD)等。間 質 性 肺 病是指急、慢性肺間質病變導致肺泡壁、肺泡腔發生不同程度的炎癥及纖維素性滲出，以彌漫性肺實質、肺泡炎癥和間質纖維化為基本病理改變，以活動性呼吸困難、胸片示彌漫陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現的不同類疾病群構成的臨床病理實體的總稱。ILD是CTD常見并發癥之一，其發病隱匿，臨床癥狀無特異性，早期診斷困難。肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PH)是一組以肺動脈平均壓升高為特征的臨床病理生理綜合征。結締組織疾病(CTD)是繼發性PH第二大常見病因[1]。CTD繼發PH發病率高，約占PH的20%，是結締組織最重要的致殘及死亡因素。早期預防、診斷和治療PH是影響PH預后的重要因素。本文就CTD-ILD有無繼發PH臨床及影像學特點進行分析，為CTD-ILD繼發PH患者的早期預防、診斷、治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年8月～2017年6月安徽省淮南市第一人民醫院·安徽理工大學第一附屬醫院風濕免疫科住院的CTD-ILD患者278例，分為CTD-ILD組233例和CTD-ILD-PH組45例。

1.2 診斷標準

1.2.1 CTD-ILD的診斷 目前國內尚無明確的診斷標準，本研究采用張曉等[2]提出的診斷標準：①臨床確定彌漫性CTD。②有以下4項中的任意2項：臨床上有咳嗽、氣促、胸悶、肺底啰音中的任意1項或以上表現；HRCT表現為小葉間隔增厚、胸膜下弧影、毛玻璃影、實變影、網格影、蜂窩影；肺功能為限制性通氣功能障礙(用力肺活量預計值FVC%pred<80%)和/或一氧化碳彌散量預計值D1CO%pred<60%；肺活檢為肺間質病變，表現為肺泡間隔增厚、淋巴細胞浸潤、膠原沉積、纖維組織增生。③臨床未見任何病原體感染證據且抗感染治療5～7d無效。符合以上3點考慮CTD-ILD。

1.2.2 PH的診斷 以經胸心臟彩色多普勒超聲估測肺動脈壓力，彩色多普勒超聲測肺動脈壓力≥40 mmHg為陽性結果[3]。

1.2.3 排除標準 凡確診先天性心臟病、風濕性心臟病、心臟瓣膜病、左心衰竭、肺癌、肺栓塞、COPD、結節病、原發性血管炎、病毒感染、HIV感染、門靜脈高壓、惡性腫瘤放、化療者均需排除。

1.3 方法 分析兩組患者臨床癥狀、血清學指標、肺功能、心臟彩超、肺CT/HRCT。

2 結果

2.1 兩組患者患病率 CTD-ILD患者與CTD-ILD-PH患者原發病患病率，見表1。

2.2 兩組患者臨床表現 45例PH患者肺動脈壓力在40～109mmHg之間，肺動脈壓力在40～69mmHg之間有37例占82.2%，肺動脈壓力≥70 mmHg者有8例占17.8%。兩組患者的性別、年齡、咳嗽、咳痰、發熱、乏力、關節痛、晨僵、皮疹、口干、眼干、口腔潰瘍、脫發、肌痛、胸悶差異無統計學意義(P<0.05)；CTD-ILD組 氣短65例占27.9%，CTD-ILD-PH組氣短27例占60%，CTD-ILD組呼吸困難14例占6%，CTD-ILD-PH組呼吸困難11例占24.4%，CTD-ILD組雷諾現象47例占20.2%，CTD-ILD-PH組雷諾現象23例占51.1%，CTD-ILD組皮膚硬化7例占3%，CTD-ILD-PH組皮膚硬化4例占8.9%，CTD-ILD-PH組氣短、呼吸困難、雷諾現象和皮膚硬化的發生率顯著高于CTD-ILD組，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者CTD原發病患病率 Table 1 Prevalence of CTD in the two groups

注：SLE為系統性紅斑狼瘡；RA為類風濕關節炎；pSS為原發性干燥綜合征；PM/DM為多發性肌炎/皮肌炎；MCTD為混合性結締組織病；SSc為系統性硬化癥。余表備注同此。

2.3 兩組患者血清抗體比較 兩組患者全部行血清抗體檢測，CTD-ILD-PH組ANA抗體陽性率顯著高于CTD-ILD組(P<0.05)，Sm、dsDNA、SSA、SSB、Ro-52、U1RNP、Scl-70、Jo-1、AMA、P0、核小體抗體兩組抗體陽性率無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者血清抗體陽性率比較 Table 2 Comparison of positive rate of serum antibody between the two groups

注：與CTD-ILD組比較，①P<0.05；與CTD-ILD組比較，②P>0.05

2.4 兩組患者肺功能比較 由于患者依從性、病情嚴重程度等因素影響，臨床上對肺功能檢查完成率較低，278例患者中，30例患者完善例肺功能檢查，CTD-ILD組21例、CTD-ILD-PH組9例。CTD-ILD組、CTD-ILD-PH組FVC%pred分別為(72.8±17.1)、(59.6±23.7)，兩組D1CO%pred分別為(65.3±18.9)、(50.2±22.6)，CTD-ILD-PH組FVC%pred、D1CO%pred顯著低于CTD-ILD組(P<0.05)。

2.5 兩組患者心臟彩超比較 CTD-ILD-PH組患者右室內徑、右室流出道內徑、肺動脈內徑顯著高于CTD-ILD組(P>0.05)，見表3。

表3 兩組心臟彩超比較 Table 3 Comparison of cardiac color Doppler ultrasound between the two groups

注：與CTD-ILD組比較，①P<0.05

2.6 兩組患者胸部CT/HRCT比較 兩組患者均行肺部CT/HRCT檢查，肺部CT/HRCT下可見不規則線狀影或胸膜下線、網格影、實變影、薄壁囊腫、結節灶、支氣管血管束增厚、肺大泡、蜂窩肺、毛玻璃樣變、小葉間隔增厚、肺動脈增粗、心影增大等表現(見圖1)；CTD-ILD-PH組網格影、實變影、肺動脈增粗、心影增大的發生率較CTD-ILD組顯著增高(P>0.05)，見表4。

圖1CTD-ILD肺HRCT影像學表現[n(×10-2]Figure1CTD-ILDlungHRCTimagingfinding

注：a：小葉間隔增厚，小肺大泡，薄壁囊腫；b：小葉間隔增厚，胸膜下線，支氣管血管束增厚；C：毛玻璃結節、網格影、小葉間隔增厚；d：網格影、支氣管血管束增厚、蜂窩肺、小葉間隔增厚

表4 兩組胸部CT/HRCT 比較 Table 4 Comparison of chest CT / HRCT between the two groups

注：與CTD-ILD組比較，①P<0.05

3 討論

CTD-PH的發病機制尚未完全闡明，肺血管收縮和重塑是其重要發病環節。多種炎癥細胞和炎癥因子均參與CTD-PH的發病。臨床癥狀如氣短、呼吸困難、雷諾現象等發病機制可能與肺小動脈收縮、肺血管炎、肺小動脈血栓的發病機制有關，提示氣短、呼吸困難、雷諾現象等臨床癥狀可能于PH的發生有關。該研究證實CTD-ILD-PH組氣短、呼吸困難、雷諾現象和皮膚硬化的發生率顯著高于CTD-ILD組，這與溫海艷[4]等研究結果相一致。

CTD-ILD 發生率報道差異較大,約在 19% ～34%,CTD 中RA 、SLE、pSS、PM/DM合并 ILD 較多見[5-6]。 本研究CTD-ILD 患者原發病與上述報道較多見相一致。本研究中CTD繼發ILD的發病率為18.9%，與唐開獎研究結果相一致[7]。本研究CTD-ILD繼發PH的發病率為16.2%，溫海艷[4]等研究證實CTD-ILD發生PH的發病率為13．11%，兩研究結果基本相符。Can Huang[8]等通過二元多元邏輯回歸分析相關變量證實間質性肺病的存在等因素于SLE患者的PH相關。

溫海艷[4]、李杰[9]等研究證實，ANA陽性者更易繼發PH，本研究 CTD-ILD-PH組ANA抗體陽性率顯著高于CTD-ILD組。StephenC Mathai[10]等提出, CTD-ILD患者可能具有臨床特征，存在非特異性抗體如陽性ANA，但是不存在更特異性的抗體，提出了一種新的CTD類別，又被稱為自身免疫性ILD。ATS/ERS協商一致聲明為特定用于研究目的間質性肺炎與自身免疫特征的分類提供了一些指導，這種新的設計可能有助于CTD-ILD持續的研究，但對于某些患者診斷的不確定性并沒有幫助[11]。

右心導管是確診PH最可靠的方法，也是診斷PH的金標準，但是有創診斷。多普勒超聲心動圖因其無創、操作簡便等特點在臨床廣泛應用。國內文斌[12]研究顯示右心導管測量肺動脈壓力與多普勒超聲心動圖測量結果無明顯差異。本研究經多普勒超聲心動圖檢查CTD-ILD-PH組右室內徑、右室流出道內徑、肺動脈內徑結果與文斌[12]、溫海艷[4]等研究結果相一致。但國外Srinivast Rajagopala[13]等研究證實無癥狀和一氧化碳彌散量預計值正常的SSc患者常規超聲心動圖不具有非常低的監測值和假陰性;通過結構性評估單獨檢測超聲心動圖31%的患者SSc-PH可能會漏診。因此多普勒超聲心動圖可作為PH篩查、治療隨訪有價值的指標，但作為PH早期診斷標準還有待進一步研究證實。

CTD-ILD患者肺功能的主要表現為彌散功能障礙和限制性通氣功能障礙，且彌散功能障礙是反映 ILD 最靈敏的肺功能指標。本研究CTD-ILD-PH組、CTD-ILD組FVC%pred、D1CO%pred降低，存在彌散功能障礙和限制性通氣功能障礙，且CTD-ILD-PH組FVC%pred、D1CO%pred顯著低于CTD-ILD組，與溫海艷[4]等研究結果相一致。Chaisson NF[14]等研究證實SSc風險因素包括年齡、長期持續性疾病、局限性SSc、晚期或進展期ILD(FVC%pred、D1CO%pred降低)、臨床表現(雷諾現象，廣泛毛細血管擴張癥)和免疫學(著絲粒，抗U1核糖核蛋白和核仁型抗核抗體)。 最近的前瞻性研究[15]發現低水平的一氧化碳彌散量(D1CO)、高水平的用力肺活量(FVC)與一氧化碳彌散量(D1CO)的比值、運動誘發的低氧血癥以及彩色超聲心動圖提示肺動脈收縮壓>40mmHg 均與SSc相關PAH 密切相關。

CTD-ILD早期診斷與治療對提高CTD病人生存質量及生存期有重要意義。張靜等[16]通過對90例CTD-ILD患者臨床特征、影像等分析證實對ILD患者進行CTD篩查，將有利于指導臨床治療,有助于對疾病的診斷、治療方案選擇及預后的判斷。國外Arqiriadiar等[17]研究認為HRCT是一種可以對全肺進行無間隔的掃描技術，無創傷性，其不但對疾病在整個肺內的情況有全面的認識，且敏感性及特異性均高于X線，能清晰分辨毛玻璃影、實變影、網格影、蜂窩影、結節影、肉芽腫影、肺氣腫和支氣管擴張，并能區分出那些病人能夠從肺活檢中獲益，是診斷CTD-ILD有效手段。CTD-ILD的放射學和組織病理學表現廣泛模型[18-19],包括間質性肺炎模型、細胞和纖維化非特異性間質性肺炎模型、通常間質性肺炎模型、淋巴細胞性間質性肺炎模型、組織性肺炎模型。Ramy Karam[20]等研究證實胸部HRCT具有優異的準確性，用于描述間質性肺病的特異性放射學異常，胸部高分辨率CT(HRCT)可顯示多達90%的系統性硬化癥患者間質性肺病，該研究患者中40%～75%的肺功能檢查結果異常。在肺部CT/HRCT下，肺及胸膜改變主要包括不規則線狀影或胸膜下線、網格影、實變影、薄壁囊腫、結節灶、支氣管血管束增厚、肺大泡、蜂窩肺、毛玻璃樣變、小葉間隔增厚、肺動脈增粗、心影增大等。當出現PH時，可出現肺動脈干增粗、心影增大等表現。本研究中，CTD-ILD-PH組的肺部CT/HRCT中網格影、實變影、肺動脈增粗、心影增大的發生率較CTD-ILD組高。因此，當CTD-ILD患者肺部CT/HRCT有上述影像學表現，尤其出現肺動脈干增粗、心影增大的表現時，完善心臟超聲、肺功能并隨訪顯得尤為重要。

4 結論

CTD-ILD患者出現氣短、呼吸困難、雷諾現象、皮膚硬化、ANA抗體陽性，需完善肺部CT/HRCT、心臟彩超等檢查；肺部CT/HRCT提示網格影、實變影、肺動脈增粗、心影增大和或心臟彩超提示右室內徑、右室流出道內徑、肺動脈內徑增大，需考慮繼發PH，及時監測肺動脈壓力，給予臨床干預治療；CTD-ILD患者肺功能提示FVC%pred、D1CO%pred顯著下降，需警惕PH的發生。

【參考文獻】

[1]Ahned S,Palevsky HI.Pulmonary arterial hypertension related to co- nnectivetissue disease[J].Rheum Dis Clin North Am,2014，40(1):103- 124.

[2]張曉,林莉,崔廣恒.幾種彌漫性結締組織病肺間質病變的影像分析[J].中華 風濕病學雜志,2007,11(11):669.

[3]陸再英,鐘南山.內科學[M].7版.北京:人民衛生出版社，2008:88-97.

[4]溫海艷,姜莉.結締組織病相關間質性肺疾病繼發肺動脈高壓的臨床分析[J]. 國際呼吸雜志,2015,85(16):1213-1218.

[5]Vi jR,Noth I,Strek ME.Autoimmune featured interstital lung disease:a distinct entity[J].Chest,2011,140(5):1292-1299.

[6]Alhamad EH.Interstitial lung diseases in Saudi Arabia:A single center study[J].Ann Thorac Med,2013,8(1):33-37.

[7]唐開獎,宋星慧,蔣茵，等.風濕性疾病相關性間質性肺病患者的臨床特點分析[J].實用心腦肺血管病雜志,2016,24(2):109-111.

[8]Can Huang,Mengtao Li, MD, Yongtai Liu,etal.Baseline Characteristics and Risk Factors of Pulmonary Arterial Hypertension in Systemic Lupus Erythematosus Patients[J],Medicine,2016,95,(10):1-7.

[9]李杰,劉雙,楊京華,等.結締組織病相關肺動脈高壓59例臨床分析[J].心肺血管病雜志,2013,32(2):179-182.

[10] Stephen C Mathai, Sonye K Danoff.Management of interstitial lung disease associated with connective tissue disease [J].BMJ,2016,68:1-14.

[11] Fischer A,Antoniou KM,Brown KK,etal.An official European Respira tory Society/American Thoracic Society research statement:intersti tial pneumonia with autoimmune features[J].Eur Respir J,2015,46: 976-87.

[12] 文斌.超聲心動圖診斷肺動脈高壓157例分析[J].臨床肺科雜志，2013,18 (7):1248-1250.

[13] Srinivas Rajagopala, Molly Mary Thabah.Pulmonary HypertensionAssociated with Connective Tissue Disease[J].InRdian Journal of Rheumatology,2017,12(1):38-47.

[14] Chaisson NF, Hassoun PM.Systemic Sclerosis associated pulmonary hypertension[J].Chest,2013,144：1364-1356.

[15] Hsu VM,Chung L,Hummers LK,etal.Development of pulmonary hyperten sion in a high risk population with systemic sclerosis in the pul Monary Hypertensiom Assessment and Recognition of out comes in Scleroderma(PHAROS)cohor study[J].Semin Arthritis Rheum,2014,44 (1):55-62.

[16] 張靜,梁宗安,楊陽，等.結締組織病相關性間質性肺病90例臨床分析[J].西部醫學,2016,28(4):947-952.

[17] Arqiriadi PA,Mendelson DS.High resolution computed tomography in idiopthic interstitial pneumonias[J].Mt Sinai J Med,2009,76(1):37-39.

[18] Vivero M, Padera RF. Histopathology of lung disease in the connective tissue diseases[J].Rheum Dis Clin North Am, 2015,41(2):197-211.

[19] Ruano CA,Lucas RN,Leal CI,etal.Thoracic manifestations of connec tive tissue diseases[J]. Curr Probl Diagn Radiol, 2015,44(1):47-59.

[20] Ramy Karam, Francesca Proulx, Som Mai Le,etal.Imaging of Systemic Sclerosis (Scleroderma)[J].Comemporary Diagnostic Radiolgy,2016,39(7)：1-7.