和肽素、紅細胞分布寬度在急性心肌梗死早期診斷中的研究進展

毛業鋒綜述，劉地川審校（重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科，重慶 400010）

1 CP、RDW的理化特性及檢測

1.1 CP的理化特性及檢測 研究發現，精氨酸加壓素（AVP）在AMI發作早期就呈高濃度狀態釋放到患者血液中，反映了該類患者急性期的應激水平，但由于循環血液中的AVP本身半衰期僅有5～20 min，且有90%以上的AVP多與血小板結合，即便在?20℃的存儲條件下也難以穩定其理化性質，這些因素造成了AVP臨床檢測難度大，不能常規使用。目前，AVP已被與其具有同源性且呈等摩爾量同步合成與釋放，間接代表其釋放水平的CP替代[3]。

CP為AVP原多肽鏈的C-末端的糖肽，由39個氨基酸形成，相對分子質量較大，約為5 000，其折疊形成蛋白單體并通過糖基化調節AVP的前體加工、成熟、轉運及生物學效應的穩定，在循環血液中的濃度比AVP更恒定、理化性質也較穩定[4]。MORGENTHALER等[5]研究指出，健康人人血漿CP的平均值為4.2 pmol/L，參考范圍為1.0～l3.8pmol/L，一般男性的參考水平為5.2pmol/L，

急性心肌梗死（AMI）是心肌急性缺血壞死，是在冠狀動脈病變的基礎上，發生冠狀動脈血供急劇減少或中斷，使相應的心肌嚴重而持久地急性缺血而導致的心肌壞死，屬于冠心病的嚴重類型[1]。隨著我國人們生活水平的提高和人口老齡化進程的不斷加劇，AMI發生率有逐年上升趨勢，早期確診AMI對于盡早重建冠狀動脈血運，減少室性心律失常、心力衰竭、休克等危重癥的發生率及改善遠期預后尤為重要。但由于傳統心肌損傷標志物肌鈣蛋白（cTn）在AMI發病后1 h內無法捕捉到心肌壞死[2]、加之1/4～1/3的患者心電圖結果顯示患者也在梗死的最初數小時內表現為正常，容易出現早期的延遲性診斷，不利于及時診療。近年來，和肽素（CP）、紅細胞分布寬度（RDW）等新型標志物能夠在AMI發作時即刻升高，打破cTn的“沉默時間窗”，彌補了心電圖早期無改變或改變不典型的缺陷，是AMI發生、發展的重要預測因素，在發病早期極具確診價值。本文現將目前CP、RDW在AMI早期診斷價值的研究概況進行綜述。略高于女性正常值的3.7 pmol/L，但不受年齡因素的影響。

與AVP相比，在AMI發病時檢測CP有以下優勢：（1）敏感性高，易于檢測。免疫夾心法可檢測的CP最低濃度為1.7 pmol/L；（2）結果變異小，易于確定。CP不與血小板結合，在經腎臟清除前已首先經肝臟代謝，濃度水平不受血漿滲透壓影響且在抽血后室溫下可保存7 d；（3）檢測快速性。放射免疫法檢測3 h內能夠得出結果，可以及時補充臨床評估，有助早期診斷。

1.2 RDW的理化特性及檢測 一個標準的紅細胞（RBC）直徑通常為6～8μm，厚度大約 2μm，體積大約90 fL，表面積近136μm2。RDW是檢測外周血中RBC形態、體積大小差異的常用參數，可反映出由RBC形態改變或RBC無效生成及破壞增多等各種原因所導致的RBC由小逐漸增大的差別，正常參考范圍為11%～14%。由于RDW值比較恒定，不受時間、溫度及抗凝劑的影響，年齡對其影響也不明顯，以往通常用于鑒別診斷各類貧血及評價療效。但最近研究發現，RDW水平升高是多民族人群中的慢性冠狀動脈心臟?。–AD）和急性冠狀動脈綜合征（ACS）發生、發展的一項強有力的預測指標，能夠及時準確地反映出AMI病情嚴重程度及預后[6]。

2 CP、RDW 與 AMI

2.1 CP與AMIAMI患者CP水平升高的機制尚不清楚，目前研究認為AMI可導致心臟收縮或舒張功能障礙，繼而引起心力衰竭，這一原因可能會激活加壓素系統，從而導致腦垂體分泌的CP能夠在心肌缺血早期釋放至血液中，CP的水平可反映AMI急性期的循環壓力水平和血流動力學的不穩定性。BOECKEL等[7]在最近的研究中使用截斷共軛梯度（TCG）模型也證實了AMI患者冠狀動脈系統中的CP水平并未形成一個陽性的TCG梯度，從而表明CP并非從心臟直接釋放出來。

與cTn相比，CP在AMI發病時表現出釋放早、達峰早的優勢。在對臨床胸痛癥狀不典型、心電圖未示ST-T段特異性改變、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）值低的疑似AMI患者研究中，閆玲等[8]發現與其他疾病組、健康組比較，疑似人群的CP水平在發病時即刻顯著升高，并在4～6 h內達到峰值，6 h以后開始逐漸下降，這種高濃度釋放的模式在早期便形成一個具有提示心肌壞死的倒“U”型曲線，而此時檢測cTnI濃度仍可能為陰性，cTnI這段時間的沉默現象可能會造成早期漏診。同樣地，對于有典型癥狀的cTn陰性AMI患者，GU等[2]研究發現ST-T段抬高的AMI患者發生胸痛后1 h內CP水平已經升高，其水平可迅速見頂至249 pmol/L，相比之下，傳統標志物中的cTnT水平并未明顯升高，從胸痛癥狀出現直至14 h后才分別達到頂峰值（5.75、4.16μg/L），這提示著CP在檢出心肌細胞壞死方面具有更好的靈敏度，并不失時機地表現出達峰狀態，有助于在癥狀早期診斷AMI。

通過聯合檢測CP/cTn的高特異度在AMI的確定性或排除性診斷上極具雙重價值。RASKOVALOVA等[9]薈萃分析指出在AMI患病率為16%的8 740例患者中聯合檢測CP/cTn診斷的準確率可達到96%，顯著高于單獨測cTn確診率的87%，極大提高了cTn的基線敏感性，而對于無ST-T段抬高的6 988例患者，診斷敏感性可達到 95%（95%CI89%～98%），特異性可達到57%（95%CI49%～65%），當聯合檢測CP/hs-cTn時，診斷敏感度和特異度分別是98%（95%CI96%～100%）和50%（95%CI42%～58%），這充分表明聯合檢測CP/cTn或hs-cTn能夠提高AMI患者確定性診斷的準確性。另一項研究也通過對1 967例急診胸痛患者隨訪發現，如果在心電圖6 h內不能確診AMI，并且CP＜14 pmol/L的水平情況下，此時聯合測CP/cTnI可將AMI患者的診斷時間由3 h縮短至1.8 h，從而有利于在胸痛發生3 h內明確診斷[10]。此外，快速安全有效地排除AMI對急診胸痛患者尤為重要，RAY等[11]研究發現，將CP的最佳臨界值定為10.7 pmol/L時，對于胸痛持續6 h不緩解或心電圖不提示ST-T段抬高AMI和cTn陰性的AMI患者來說，此時聯合檢測CP/cTn，只要CP水平低于10.7 pmol/L時就可以排除AMI，這種情況下的CP水平達到98%的陰性預測價值（95%CI95%～99%），有利于確定胸痛患者的危險分層，縮短急診監護時間。

此外，DEFERRARI等[12]研究發現，CP水平與冠狀動脈病變程度呈正相關，經冠狀動脈血管造影后顯示阻塞性冠狀動脈疾病患者發生AMI的可能性遠大于對照組，并對即將出現的AMI高危人群的冠狀動脈狀況起著早期判斷效能。在AMI患者冠狀動脈病變程度研究中，郭艷等[13]發現左主干閉塞的CP檢出濃度顯著大于其他部位受累組，多支病變組（≥2支）的檢出濃度也明顯大于單支病變組，這一研究結果顯示出AMI患者的CP水平會隨著受累血管數目的增多、程度的增加而呈現遞增態勢，從而有利于及早預先判斷病變情況，及時進行血運重建，恢復冠狀動脈血流供應，減少多種并發癥的出現，而cTnI在AMI發作前、AMI發作早期對患者冠狀動脈病變嚴重程度的判斷價值有限。

在胸痛24 h后，持續升高的CP水平常提示預后不良，CP濃度越高，AMI患者的心功能分級越高，主要因為CP與AMI發作后的左心室功能及結構重建、心力衰竭密切相關[14]，其能夠獨立預測AMI并發心衰的危險性。NEUHOLD等[15]也通過對786例患者進行長期的觀察證實CP對NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級病死率的預測效能明顯優于腦鈉肽（BNP）及氨基末端BNP前體（NT-proBNP），是最有效預測死亡率的指標，而對于NYHA心功能分級Ⅳ級的患者，雖然血清鈉是最好的預測指標，但CP仍然可以提供遞增的預測價值。

2.2 RDW與AMIRDW水平升高與心血管事件發生率獨立相關，ISIK等[16]研究顯示，經血管造影確診的冠心病患者與無冠心病患者的RDW值相比，顯著增高到14.4%，同時指出RDW值在13.25%以下被認為不存在CAD（曲線下的面積為 0.87，95%CI0.81～0.92）或缺乏有效的截斷點，RDW值可以作為區分有冠心病的臨界值。相反，RDW值大于13.25%時，診斷CAD的靈敏度為84%、特異度為79%、陽性預測值為89%、陰性預測值為71%，這顯示出RDW在獨立預測慢CAD或無癥狀亞臨床動脈粥樣硬化方面是一個良好的指標。

在AMI發生率方面，高RDW有著積極的預測作用，SKJELBAKKEN等[17]最近在25 612名志愿者參與的Troms研究中發現RDW與AMI發生率呈正相關，RDW的正常高限為14%，RDW值每增加1%，AMI發生的風險增加13%，這為臨床早期關注高危人群提供了可以借鑒的依據。

在AMI發病時，RDW明顯增高，提示著更廣泛的冠狀動脈栓塞，WANG等[18]通過回顧性分析了424例經皮冠狀動脈介入治療ST抬高心肌梗死患者，發現RDW≥14%組的患者冠狀動脈內有著更高的血栓負荷，且該組患者左主干病變、三支血管病變等嚴重病變的發生率高于RDW＜14%組。AKIN等[19]通過對AMI患者的冠狀動脈病變進行定量分析，采用Syntax評分系統，發現高Syntax評分（＞32分）的患者有著更高的RDW值，這提示RDW是AMI發病時冠狀動脈病變嚴重程度的重要預測因子。

AMI發病時，RDW表現出特征性的變化規律，其水平與傳統心肌損傷標志物有著密切聯系。王瀟等[20]發現，AMI患者RDW水平在發病后1～3 d持續升高，于4～6 d到達峰值，隨后呈逐漸下降趨勢，這一動態演變具有較強的穩定性。LIANG等[21]通過以RDW作為因變量，結合平均血小板體積（MPV），建立了RDW=0.19MPV+10.83的多元回歸模型，分析得出AMI組的RDW變化與 MPV 呈顯著正相關（r=0.34，P＜0.01），可以用 MPV 解釋AMI患者中RDW的變化原因。車翔林等[22]通過對264例患者研究發現，入院時的RDW水平與升高的cTnI水平呈正相關，在發病時0～6 h內聯合檢測RDW/cTnI能將單獨檢測cTnI的敏感度從72.8%顯著提高到84.3%，為早期確診AMI提供了重要參考價值。

在非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的診斷方面，TENEKECIOGLU等[23]認為，RDW水平升高的程度與心臟缺血的嚴重程度相關，在與不穩定型心絞痛（UAP）組的RDW值的13.1%對比中發現，NSTEMI組的RDW值高達14.6%，二者差值提示了2類患者急性期冠狀動脈血流的情況。同時，與NSTEMI患者的RDW水平升高相伴產生的現象是側支循環不良，劉慧等[24]研究發現，RDW＞14%是該類患者冠狀動脈側支循環不良的單獨預測指標，RDW水平越高意味著冠狀動脈血流儲備越少，閉塞段以遠血管側支循環的供應情況差，難以在急性期發揮有效的代償作用，二者呈負相關。TANBOGA等[25]也通過對比證實了側支生成不良組的RDW明顯高于側支生成良好組，并指出RDW＞15.5%獨立預測冠狀動脈側支循環障礙的靈敏度為77%、特異度為73%，從而有助于臨床早期及時開通冠脈復流，挽救瀕死心肌數量，恢復心肌有效血供。

AMI患者并發癥的發生率也隨RDW水平升高而呈遞增關系。DABBAH等[26]發現入院時的RDW基線水平及升高程度與AMI患者住院期間并發心力衰竭、全因死亡等終點事件的危險比率之間存在著獨立的分級關系，特別在無貧血的AMI患者中顯著體現了這一正相關性。陳佳等[27]發現高RDW組的冠心病患者在院外隨訪期間再發AMI、心力衰竭、心源性死亡的風險性明顯高于低RDW組患者。FATEMI等[28]在另外一項對接受PCI的患者研究中，發現高RDW的患者出現大出血、血管并發癥、輸血等情況均明顯高于基線水平的RDW患者。從上述研究角度得出的結論來看，RDW的基線水平及增高程度對AMI患者的臨床療效評估、預后分類有著確切的作用，同時也提示了在發病早期可以依賴RDW水平進行及時有效的干預、減少危重并發癥發生的必要性。

3 結 語

綜上所述，AMI發病早期可引起體內多種生物效應分子的應激活化并釋放到血液中，但此時傳統的經典血清心肌酶學指標如CTtn等血液濃度并未即刻增高或特異度不高，特別在合并心電圖無典型改變、疑似AMI的情況下，單獨測cTn不能及時有效地檢測到心肌梗死，對AMI的早期診斷治療是一項挑戰。CP雖然是腦卒中、急性胰腺炎、膿毒血癥等多種急性疾病發作時的普遍生物標志物，也有研究認為不能將其視為疑似AMI患者的單一診斷標志物，但從CP在AMI發作1 h內就可呈現高濃度釋放且達峰值的優勢來講，通過聯合檢測CP/cTn既可以彌補cTn早期診斷AMI敏感性不高的缺陷，又可快速排除胸痛患者的AMI可能，并可將早期診斷提前至院前階段進行，CP的局限性并不影響其在的AMI早期診斷上發揮著確切的作用。同時，RDW是一種很容易獲得的指標，近年來的研究也指出了其與冠狀動脈病變程度有顯著的相關性，可以預測判斷AMI的病情嚴重程度，并且聯合檢測RDW/cTn在AMI早期診療階段中具有重要意義。因此，在AMI早期聯合檢測多種標志物如CP/cTn或RDW/cTn等，有助于盡快做出診斷、明確病情、優化治療方案。另外，目前尚無關于聯合檢測CP/RDW早期診斷AMI方面的研究報道，這可能是一個值得進一步證實的研究盲點。