心律失常致缺血性腦卒中研究進展

鄧秀瓊綜述，張曉剛審校（重慶醫科大學附屬第一醫院心內科，重慶400016）

缺血性腦卒中的高發病率正成為人類健康的殺手，腦卒中后遺癥嚴重增加了社會經濟及家庭負擔。美國2013年數據顯示，700萬腦卒中患者中有高達87%的患者為缺血性腦卒中[1]。2012年我國黃久儀等[2]采用整體抽樣方法統計得出，缺血性腦卒中年患病率為158.4/10萬。缺血性腦卒中包括腦血栓形成及腦血栓，而心源性腦栓塞占缺血性腦卒中比例為17%～36%[3]。且心源性所致的腦栓塞較腦血栓形成更嚴重、復雜，有更高的死亡率及出血轉化率，因此正逐漸引起心血管內科及神經內科醫生的重視。而心律失常是引起心源性腦栓塞最常見的原因。本文就常見各種心律失常引起缺血性腦卒中作一綜述。

1 心房顫動（房顫）致缺血性腦卒中

1.1 概述 房顫是引起缺血性腦卒中最常見的心律失常，在人群中患病率為1%～2%；估計全球有3 000萬到1億例房顫患者[4]，且房顫的發病率及患病率均隨著年齡的增長而增加。目前，隨著人口老齡化的加劇，房顫人群還將繼續增加。此外，房顫的發病還與種族相關，目前研究表明，白加索人群患病率最高，亞洲人群雖然患病率低，但腦卒中的風險卻相對較高[5]。研究發現，非瓣膜性房顫引起缺血性腦卒中發生的概率是對照組的5.6倍，瓣膜性房顫則高達17.6倍；非瓣膜病房顫發生腦栓塞事件的年風險率為5%，是非房顫患者的2～7倍，占所有腦栓塞事件的15%～20%[6]。

1.2 發生機制 房顫致缺血性腦卒中的發生主要與異常的血凝狀態有關，包括血液的高凝狀態、心房的收縮力降低及心房結構的重塑。心房的擴張引起心房梳狀肌量及正常心內膜面的減少，導致內皮功能的紊亂、凝血因子的激活（Xa因子、凝血酶），為血栓形成營造有利的環境[7]。心房結構的改變、內皮功能紊亂會導致心肌的纖維化，引起心房心肌病，而心房心肌病與血栓形成有關已經得到廣泛的證實[8]。心房的纖維化會引起心房舒縮功能障礙、心房內血流速度減慢，促進血栓形成。心房的重塑特別是左心耳的擴大也會引起血流緩慢，非瓣膜性房顫90%的血栓來源于左心耳[9]。

1.3 腦卒中的預防 房顫要早診斷、早治療，其中隱匿性房顫、陣發性房顫在房顫致缺血性腦卒中方面占重要地位。但常規十二導聯心電圖對陣發性房顫、隱匿性房顫的檢出率較低。隨著醫學技術的進步，對房顫的篩查也逐步提高。目前，房顫的篩查手段主要包括脈搏檢查、血壓監測儀（BPMs）、非十二導聯心電圖、智能手機應用程序等[10]。一項meta分析對這4類篩查方式的準確性進行了評估：脈搏檢查對于診斷房顫的敏感度為92%，特異度為82%；BPMs敏感度為98%，特異度為92%；非十二導聯心電圖的敏感度為91%，特異度為95%；智能手機應用程序也有類似的發現，但目前研究規模不大[10]。最終得出結論：BPMs、非十二導聯心電圖比常規十二導聯心電圖對于房顫的診斷有更高的準確性[11]。因此，2016年歐洲心臟病學會（ESC）指南推薦對大于65歲人群通過脈搏或心電圖節律分析進行房顫的機會性篩查；短暫性腦缺血發作/缺血性腦卒中患者對房顫的篩查需持續心電監測至少72 h；卒中患者推薦長期非侵入性或植入性心電監護篩查隱匿性房顫；年齡大于75歲或腦卒中高風險患者，需進行系統性心電圖篩查房顫[12]。

房顫是缺血性腦卒中的獨立危險因素，通過抗凝治療可顯著降低缺血性腦卒中發生率；目前推薦采用CHA2DS2-VASc評分對房顫患者進行腦卒中危險分層。評分0分者無須抗凝治療；男性1分，女性2分可選擇抗凝（Ⅰa，B）；男性大于或等于2分，女性大于或等于3分者需要抗凝治療（Ⅰ，A）；所有患者均不推薦予以阿司匹林抗血小板治療（Ⅲ，A）。對于非瓣膜性房顫患者，如無新型抗凝藥物（NOAC）使用禁忌，應首選NOAC，其次為維生素K拮抗劑；對于瓣膜性房顫，維生素K拮抗劑為唯一推薦藥物[12]。對于存在長期抗凝禁忌的患者，左心耳封堵也可作為選擇（Ⅰb，B）；但左心耳封堵后，對于存在腦卒中風險的患者仍建議抗凝治療。對于有癥狀的陣發性房顫患者，若抗心律失常藥物不能很好地控制，建議行導管消融（Ⅰ，A），對腦卒中高風險患者即使成功恢復竇性節律仍需要抗凝治療以降低缺血性腦卒中的發生[11]。

2 病態竇房結綜合征（SSS）致缺血性腦卒中

2.1 概述 SSS是由于各種心臟疾病引起竇房結及其周圍病變，導致心臟起搏或傳導功能異常引起一系列心律失常，包括竇性停博、竇房阻滯、竇性心動過緩、快-慢綜合征等。這一系列緩慢性心律失常可引起腦供血不足，導致缺血性腦卒中。此外，SSS常需要心臟的起搏治療，但起搏器植入后缺血性腦卒中的發生仍比較常見。研究表明，病態竇房結綜合征致缺血性腦卒中的發生率約為3.5%；起搏器植入患者卒中發生率為6%～10%[13]。SVENDSEN等[14]的一項前瞻性隊列研究對 1 415例SSS患者起搏器植入后平均隨訪（4.3±2.5）年發現，感知抑制性起搏器（AAI）起搏器患者卒中發生率為6.5%，DDD起搏器為6.1%。GLOTZER等[15]的研究中同樣發現病態竇房結綜合征起搏器植入后腦卒中發生率大約為4.5%。早期認為R波抑制型起搏器（VVI）起搏腦卒中發生率更高，但隨后隨訪研究發現卒中風險跟起搏器的模式并無顯著差異[16]。由此可見，SSS為缺血性腦卒中發生的危險因素。

2.2 發生機制 缺血性腦卒中的病因比較復雜，患者發生缺血性腦卒中可能有：（1）SSS患者主要表現為緩慢性心律失常，心率緩慢、血壓降低導致腦部血流減慢，腦灌注不足，腦組織缺血缺氧導致缺血性腦卒中的發生。（2）SSS患者竇房結功能紊亂，房性異位心律增加，常合并陣發性房顫的發生，血栓脫落引發缺血性腦卒中。據估計20%～30%的SSS合并陣發性房顫[17]增加，從而顯著增加腦卒中風險。（3）起搏器植入患者心房性高頻事件（AHRE）增加，AHRE會增加亞臨床缺血性腦卒中及系統性栓塞風險[18]。（4）GREENSPON等[19]的研究表明，起搏器植入人群腦卒中的發生主要與臨床特征相關，包括既往腦卒中/短暫性腦缺血發作病史、高血壓、心功能NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級、全身性栓塞疾病、白種人[19]。SSS起搏器治療后缺血性腦卒中的危險因素仍然存在，因此，腦卒中風險并未減低。

2.3 缺血性腦卒中的預防 CHA2DS2-VASc評分用于房顫患者腦卒中風險評估是廣泛認可的，最近研究表明該評分對于非房顫性心律失常同樣適用。SSS患者起搏器植入后CHA2DS2-VASc評分與缺血性腦卒中顯著相關（風險比 1.41，95%CI1.12～1.40，P＜0.01）[14]。我國的一項前瞻性研究也得出相似結論，對于SSS患者起搏器植入后CHA2DS2-VASc用于腦卒中的預測是可行的，聯合左心房內徑和N末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）可提高對缺血性腦卒中的預測[20]。首先可對SSS患者采用CHA2DS2-VASc評分進行缺血性腦卒中危險分層，同時需要對缺血性腦卒中高危因素進行控制以降低腦卒中的發生率。其次，建議起搏器植入患者定期遠程監控，監測是否存在心房性高頻事件，若存在，則需進一步確定是否有房顫，早期啟動抗凝治療降低缺血性腦卒中風險[12]，但目前對于AHRE予以抗凝治療的獲益尚缺乏臨床證據。

3 房性早搏致缺血性腦卒中

3.1 概述 CONEN等[21]對1 742例參與者行24 h僅有1%未記錄到房性早搏的發生，在多變量二次回歸模型中發現，房性早搏的發生頻率與年齡、心血管疾病、NT-ProBNP、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）顯著相關。OFOMA等[22]的研究中房性早搏發生率為4.9%；平均隨訪13年發現缺血性腦卒中的發生率達3.5%；房性早搏致缺血性腦卒中風險顯著增加（風險比1.3%，95%CI0.92～1.83）。丹麥的一項研究認為，室性異位心律增加了缺血性腦卒中風險，腦卒中常為這類人群的首要臨床表現[23]。在已經發生腦卒中/短暫性腦缺血發作患者中研究發現，頻發房性早搏與再發腦卒中/短暫性腦缺血發作的風險獨立相關。

3.2 發生機制 房性早搏為缺血性腦卒中的獨立危險因素，目前認為其致缺血性腦卒中發生主要有以下幾方面因素：（1）不規律的心房節律及不同的偶聯間期會對血流動力學造成影響，引起腦灌注不足，引起缺血性腦卒中風險增加。（2）房性早搏與缺血性腦卒中常有共同的危險因素，包括年齡、基礎心臟疾病、左心室高充盈壓、不良生活方式[21]。（3）目前，研究表明，房性早搏多為房顫的早期表現，房性早搏為陣發性發顫或隱匿性房顫的表現形式[24]。每小時大于30次的房性早搏與房顫的發生獨立相關，每小時大于100次則缺血性腦卒中風險顯著增加[25]。房顫及房性早搏均為心房心肌病的不同表現亞型，預示著亞臨床的心臟損害，反之，頻發房性早搏會加重心房的重塑及功能的紊亂[26]。

3.3 缺血性腦卒中的預防 目前已經有較多的證據表明頻發房性早搏可致缺血性腦卒中的發生風險增高，因此需要加強對房性早搏患者的監測，早期發現隱匿性及陣發性房顫，降低腦卒中發生率，改善患者預后。但目前對于病理學頻發房性早搏計數沒有明確的定義，對于竇性節律頻發房性早搏患者是否需要抗凝治療也沒有相關的指南推薦。

4 室性早搏致缺血性腦卒中

4.1 概述 在心臟疾病患者中，室性早搏為心血管疾病發病率及死亡率的預測因子，2倍增加心血管事件風險，1.5倍增加缺血性腦卒中的發生。目前，在中年人群中頻發室性早搏（每小時30次）的發生率為6%[27]。OFOMA等[22]的研究中，室性早搏有著相似的發病率，約為5.5%；13年隨訪期間，缺血性腦卒中的發生率為3.5%，室性早搏致腦卒中的風險比為 1.77（95%CI1.30～2.41）；調整基線卒中危險因素后風險比為1.25（95%CI0.91～1.71）；在無高血壓病史人群中，室性早搏2倍增加缺血性腦卒中風險。美國的社區動脈粥樣硬化風險（ARIC）研究同樣得出室性早搏發生率為6.1%，早搏患者中發生卒中比例占4.9%，心室早搏致缺血性腦卒中風險比為 1.4（95%CI1.08～1.80）；調整高血壓、糖尿病等混雜因素后發現室性早搏與腦卒中的發生獨立相關[28]。

4.2 發生機制 室性早搏顯著增加缺血性腦卒中風險，原因總結如下：（1）室性早搏常提示潛在結構性心臟病，可能同時合并缺血性腦卒中的危險因素。（2）心室早搏與房顫的發生顯著相關，這在AGARWAL等[28]及 WATANABE等[29]的研究中得到證實。（3）AGARWAL等[30]2015年的一項研究調整房顫混雜后發現室性早搏致卒中風險無差異，可見心室早搏與腦卒中的發生獨立相關。（4）室性早搏發作時通過對心率、血壓及心輸出量的影響可影響腦血流灌注，增加缺血性腦卒中風險。（5）頻發室性早搏可引起心室舒縮功能障礙，長期將引起心臟結構改變，導致心肌病的發生及內皮功能紊亂，進而導致缺血性腦卒中風險增加[31]。

4.3 缺血性腦卒中的預防 目前，研究表明室性早搏可致缺血性腦卒中發生風險增加1.5倍[18]，因此，需重視對心室早搏的檢出。十二導聯心電圖可了解QRS波的形態，動態心電圖可了解心室早搏負荷。對于心室早搏首先需要考慮是否存在結構性心臟病及心臟功能障礙，目前認為對無癥狀、無潛在心臟結構改變的室性早搏無需特殊治療；高負荷心室早搏（24 h＞24%）強烈預示著室性早搏相關性心肌病的發生。對于無心臟結構改變的患者，藥物治療首先選擇β受體阻斷劑或鈣通道阻滯劑，其次為抗心律失常藥物，如IC類藥物[32]。已經發生結構改變的頻發室性早搏患者死亡率顯著增加。行導管射頻消融可保存現有的心臟功能，降低心血管事件的發生率[33]。

5 小結與展望

缺血性腦卒中的致殘率及死亡率嚴重增加了家庭和社會負擔。近年來，隨著研究的不斷深入，心律失常致缺血性腦卒中不再局限于房顫，多種心律失常均可導致缺血性腦卒中的風險增加。除了房顫外，心血管內科醫生也要加強對SSS、起搏器植入、頻發房性及室性早搏患者的重視，評估心律失常負荷及缺血性腦卒中的風險，早期積極處理，降低缺血性腦卒中的發生率，改善心律失常患者的預后。目前對于心房高頻事件、各類早搏等心律失常引起缺血性腦卒中發生閾值的判定及抗凝藥物的使用還有待深入的研究。