淺述蟲類中藥在治療腎纖維化中運用

★ 丁海波 吳兆東 傅奕 徐江祥（1.江西中醫藥大學 南昌 330004；. 九江市中醫院 江西 九江 33000）

腎纖維化（renal interstitial fibrosis， RIF）是指由多種原因引起細胞外基質（ECM）成分的過度沉積和大量成纖維細胞的增生導致腎小球硬化和腎小管間質纖維化［1］。研究認為腎纖維化的發病機制與某些血管活性物質和細胞因子如轉化生長因子 β1（TGF-β1）、Toll樣受體4（TLR4）、結締生長組織因子（CTGF）等有關。腎纖維化幾乎是所有慢性腎臟疾病進行性發展的共同進程，是發展至尿毒癥的病理基礎，而目前臨床治療效果并不理想，如抗TGF-β抗體、肝細胞生長因子（HGF）、一氧化氮（NO）等防治腎纖維化的研究雖獲得一定成果，但仍處在實驗室研究階段［2］。近年來，中醫藥在保護殘腎功能、延緩腎衰竭方面的展現出一定優勢，其中尤以蟲類藥作用明顯。本文就近年來蟲類中藥在治療腎纖維化中的運用作如下綜述。

1 中醫對腎纖維化的認識

腎纖維化在傳統醫學中無特定病名，按其臨床癥狀表現及病理特征，許多醫家認為其可歸屬“腎絡瘀阻”范疇，可從“絡病”論治腎纖維化。趙玉庸［3］根據“久病入絡”的中醫理論及其多年臨床經年，提出了腎纖維化屬于腎中絡脈為病的發病觀，其認為“腎絡瘀阻”是慢性腎臟病的基本病機，治療當以疏通“腎絡”為關鍵。鐘建等［4］認為腎纖維化的發病機制為“病邪入絡-絡脈瘀塞-癥積形成”，與現代醫學研究發現的“損傷因子-周細胞向肌成維細胞轉化―微血管網持續損傷-腎纖維化”機制二者間存在高度相似性和相關性。邢海濤等［5］結合現代解剖學認為腎臟的血液循環系統與中醫的經脈-絡脈-孫脈系統相吻合，而腎纖維化的病位已至腎絡，遠深于一般的血脈瘀阻病位。

2 蟲類藥物臨床運用與研究

大量研究表明活血化瘀中藥在防治腎纖維化方面具有顯著效果，然腎病發展腎纖維化階段，病邪已深入絡脈。葉天士［6］云：“久發頻發之恙，必傷及絡，絡乃聚血之所，久病必瘀閉”，其認為病深入絡，草木不能見其效，當以蟲蟻攻通散結，方能效起沉疴。中醫認為蟲類藥多具有搜風祛邪、透達攻竄、逐瘀通絡、攻毒化痰等功效［7］，其活血化瘀之力較草本藥物更強，可深入絡脈，剔邪外出。現代醫學認為血液動力學的改變、凝血機制的激活、纖溶系統的異常等可導致ECM沉積引起腎纖維化［8-9］，實驗室研究顯示水蛭、地龍、全蝎、蜈蚣等蟲類藥及其提取物具有抗凝、抗血栓作用，能改善血液高凝狀態和微循環，減輕腎臟損害并抑制腎臟纖維化形成。以蟲類藥為主的中藥復方所做的臨床研究也表現出顯著的臨床療效。

2.1 常用蟲類藥物

2.1.1 水蛭味咸苦，氣平，有小毒，氣血虧損者，宜用補助氣血之藥佐之。首見于《神農本草經》，有破血通經、逐瘀消徵之效，張錫純贊此藥為：“存瘀血而不傷新血， 純系水之精華生成， 于氣分絲毫無損， 而血瘀默然于無形， 真良藥也”。現代醫學研究認為水蛭的主要成分水蛭素是目前最安全有效的凝血酶抑制劑［10］。何敏等［11］研究發現重組水蛭素可減輕UUO大鼠腎臟病理結構變化，減輕腎功能損害，有效保護殘腎功能，延緩腎纖維化的進展；其作用機制可能與下調TGF-β1和α-SMA表達，減少促纖維化細胞因子生成，抑制腎小管上皮細胞向肌成纖維細胞的表型轉化，使ECM生成減少有關。詹繼紅等［12］用水蛭治療CKD 3～4 期患者54例對比研究發現水蛭粉組平均血肌酐水平較對照組平均血肌酐水平下降，差異有統計學意義（P＜0.05），水蛭粉對CKD可明顯改善臨床癥狀，保護殘腎功能，延緩腎纖維化。國醫大師周仲瑛［13］常在補腎泄濁方基礎上加用炙水蛭3g來治療慢性腎炎并腎衰，為其個人主要經驗之一。

2.1.2 地龍性寒味咸，功效為清熱定驚、通絡、平喘、利尿。《本草綱目》中記載， 地龍“ 性寒而下行， 下行故能利小便， 治足疾而通經絡也”。現代藥理認為地龍有抗凝溶栓、降血脂、抗腫瘤、免疫調節、延緩腎纖維化等作用［14］。杜雅靜等［15］研究發現使用地龍顆粒的治療組TLR4、TGF-β1的表達較模型對照組明顯減少（P＜0.01），可改善腎臟病理變化，延緩腎纖維化進展。李璐等［16］認為地龍及其復方可以通過修復血管內皮細胞受損、抑制血小板活化、調節凝血纖溶系統的平衡、抗氧化等途徑，改善血液流變學的異常，達到改善微循環的目的，改善腎臟病理變化；還可以調節抑制TGF-β1、CTGF等與腎纖維化形成有關的細胞因子的表達。孫科［17］認為糖尿病腎病的病機為瘀血積聚腎絡，痼結難去，在自擬方中加用地龍咸寒入腎，通絡逐瘀，顯著提高了臨床療效。

2.1.3 蟬蛻、僵蠶蟬蛻味甘性寒， 僵蠶味咸辛性平，二者均具有疏散風寒、走竄搜剔、熄風通絡的特點，即能疏散外風，亦能將潛伏于內的風邪剔逐于外，還具有通經活絡，搜剔余邪的作用。研究表明兩藥均有抗凝作用，降低血液粘稠度，改善微循環［18-19］。有實驗室研究［20-21］發現蟬蛻、僵蠶可減弱TGF-β1、TLR4、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）及內皮素-1（ET-1）的過度表達， 從而抑制腎小球系膜細胞的增殖， 減輕系膜基質的積聚，減少尿蛋白，延緩腎纖維化進展。

2.1.4 全蝎、蜈蚣兩藥均為中醫傳統名貴藥材，全蝎有熄風鎮驚、通絡止痛、攻毒散結之效，蜈蚣具有搜風解痙、攻毒散結、通絡止痛之功；二者相伍而用，搜風通絡之力倍增［22］。現代研究認為全蝎、蜈蚣具有抗凝、抗血栓形成作用，可改善血液循環，預防微血栓形成，從而保護腎臟，抑制纖維化形成［24-25］。吳萍等［26］研究發現全蝎純化液能抑制凝血酶誘導血管內皮細胞表達TF，可拮抗凝血酶抑制TFPI釋放，促進血管內皮細胞釋放NO。王麗娜等［27］研究認為蜈蚣提取液可降低大鼠血漿血管假血友病影子（vWF）和血小板生成素（TPO）的含量及生物活性，保護受損內皮細胞，延緩血小板黏附和聚集，改善血液凝集程度。

2.2 以蟲類藥為主的中藥復方

2.2.1 疏血通疏血通注射液是中藥水蛭與地龍的精制提取液，其主要成分為水蛭素和蚓激酶。于敏等［28］認為疏血通注射液對通過抑制血小板聚集、改善微循環、降壓、降血脂和調節免疫、促進細胞恢復來改善慢性腎臟病患者的殘腎功能。

2.2.2 升降散升降散方出于《傷寒瘟疫條辨》，由僵蠶、蟬蛻、姜黃、大黃四藥組成。滕立霞等［29］研究發現升降散可抑制慢性系膜增生性腎小球腎炎大鼠腎組織結締組織生長因子及α平滑肌肌動蛋白表達，減弱腎小球系膜區及腎間質中細胞與基質的增生，減輕腎纖維化的程度。程丑夫［30］使用升降散加味配合金水寶膠囊治療1例尿毒癥患者，服藥40余劑患者癥狀明顯改善，且服藥期間未行替代治療而血肌酐未見升高。

2.2.3 排毒保腎丸九江市中醫院根據名方大黃蟄蟲丸改制而成的排毒保腎丸［31-32］（大黃、生地、桃仁、水蛭、蟄蟲、蠐螬、甘草等）治療慢性腎臟病多年，臨床療效顯著。王水華等［33］觀察排毒保腎丸對5/6腎切除大鼠腎纖維化的影響，發現實驗組較尿毒清顆粒組血Scr、FN及腎組織FN蛋白及FN mRNA表達降低（P＜0.05），其認為該藥可通過基因轉錄和蛋白翻譯兩個水平下調TGF-β1、FN的表達從而發揮抗腎纖維化的作用。

2.2.4 腎絡通腎絡通是趙玉庸教授依據多年臨床經驗總結，以“治腎炎通腎絡”為治病思想，以腎絡瘀阻為病機，以益氣活血、化瘀滌痰通絡為治法研發出的經驗方，由黃芪、丹參、地龍、僵蠶、茯苓、大黃、鱉甲等藥物組成［34］。孫東云等［35］研究認為腎絡通可通過上調腎上腺髓質素（ADM）表達，減少α-SMA、TGF-β1表達，從而抑制腎小管上皮細胞表型轉化，減輕了腎臟病理損傷。

3 蟲類藥的合理運用

蟲類藥的臨床療效不容否認，然而也有部分醫家有蟲類藥物藥效過猛、毒理尚未研究透徹、不同的服用方法致使臨床療效不同等諸多顧慮，故蟲類藥的運用當謹慎小心。國醫大師朱良春［36］認為蟲類藥使用當：（1）認識毒性、嚴格使用；（2）掌握功效、藥貴中病；（3） 扶正祛邪、善用配伍；（4）嚴格炮制、峻藥緩投；（5） 防治過敏反應；（6）鑒別排病反應與中毒反應。

4 結論

腎纖維化的防治是一個漫長的過程，國內外在治療上仍未取得突破性進展。蟲類藥的合理運用無論是從多靶點、多途徑、多機制的特點防治腎間質纖維化的現代醫學視角或是從通絡逐瘀的傳統中醫視角來看，其在腎病治療中療效是肯定的，其在腎病治療中的應用也越來越受到醫者的認可和關注。然而目前蟲類藥防治腎纖維化的研究只有零散的報道，特別是缺乏臨床實踐的研究，其藥理毒理、有效成分、臨床用量及配伍未見規范系統的研究報道。故在將來需要我們結合現代醫學研究和傳統醫學理論，進行多方面、深層次的研究。相信蟲類藥必將在腎纖維化防治方面發揮更大的作用。