胃蛋白酶原與胃部疾病相關性的研究進展

楊文泰綜述，陳建勇審校

(江西省人民醫院消化科，南昌 330000)

幽門螺桿菌 （Hp）感染被認為與胃疾病如炎癥、萎縮、潰瘍和癌癥有關[1]。目前，胃鏡檢查被公認為診斷胃病的金標準，但是胃鏡檢查作為常規體檢方式是行不通的，它是一種侵入性的和潛在痛苦的操作。然而，血清學檢測作為非侵入性的手段可以鑒別出胃部疾病高風險患者，再選擇性內鏡檢查是更為可行的方法。胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的無活性前體，包括胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）和胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ），血清 PGⅠ由胃底腺主細胞和黏液頸細胞產生，而PGⅡ是由賁門腺、胃底腺、幽門腺和近端十二指腸布魯納腺體細胞產生[2]。血清PG大部分分泌到胃腔，在胃酸的作用下轉化成胃蛋白酶，起到消化食物的作用，只有大約1%進入血液循環。血清PGⅠ和PGⅡ水平能準確地反映胃黏膜功能與組織學狀態，胃黏膜活躍的炎癥引起PG增加，胃體部分的萎縮與PGⅠ降低有關，PGⅠ和PGⅡ之間的比值(PGⅠ/PGⅡ）被認為是胃體萎縮更好的標記物[3]。因此，血清PGⅠ和PGⅡ可用于胃疾病的篩查，為提高廣大臨床醫師對胃蛋白酶原的認識，本文將對胃蛋白酶原與幽門螺桿菌、萎縮性胃炎、胃癌的關系進行綜述。

1 胃蛋白酶原與幽門螺桿菌

眾所周知，Hp感染導致萎縮性胃炎和胃癌的發生。Hp引起的胃炎患者血清PG增加，Hp清除后PG快速下降[4]。幾項研究報告了Hp感染與血清學參數之間的關系。例如，Sun等的研究表明Hp陽性患者血清PGⅠ、PGⅡ水平顯著較高，而PGⅠ/PGⅡ明顯低于那些沒有感染Hp的人[5]。流行病學調查顯示Hp感染與PG升高顯著相關，尤其是PGⅡ，而與未感染Hp者相比，PGⅠ/PGⅡ降低[6]。目前，還沒有關于胃功能指標變化表明Hp感染狀態的報告。一般來說，Hp清除后，血漿PGI和PGⅡ水平減少，PGⅡ比PGI減少更為明顯，因此PGⅠ/PGⅡ增加[7]。然而，關于Hp根除后胃生物標志物動態變化的長期數據很少，我們不知道Hp陰性消化不良患者PG和胃泌素是否能恢復正常水平。一般來說，在幽門螺桿菌根除1個月后PGⅡ下降[8]。而PGI水平下降出現在6個月內[9]，這已被大家接受。另外，目前對于胃蛋白酶原是否能作為一種無創的評價Hp根除效果的血清學指標，國內外有大量研究，但研究結果并不完全一致。Gatta等[10]建議，Hp根除治療8周后PGⅡ水平是Hp成功根除的可靠標志，他們使用的最佳截斷值(<22.7ng/ml）檢測幽門螺桿菌成功根除的靈敏度為100%，特異性為96.6%，而他們評價的其他標記（PGⅠ、胃泌素-17）沒有給出可接受的結果。PGⅡ水平的下降可能不會作為治療完成4周后確定幽門螺桿菌根除成功一種可靠的標記物，為了避免治療對炎癥的影響所造成的潛在偏倚，應在根除治療后幾個時間點測量PGⅠ/PGⅡ[9]。

2 胃蛋白酶原與萎縮性胃炎

萎縮性胃炎以胃內特殊細胞和腺體的喪失為特征，是導致胃腺癌的級聯反應的第一步[11]。萎縮性胃炎的確診的金標準是胃鏡與活檢標本的組織學檢查。然而，由于后者是隨機進行的，而萎縮性胃炎的分布通常是片狀的，組織學僅代表黏膜狀態。考慮此限制，以測量血中PGⅠ和PGⅡ的濃度，胃泌素-17和幽門螺桿菌抗體的胃功能實驗，已經發展成為一個潛在的非侵入性活檢，胃萎縮可通過組織學檢查和血清PG確診。大多數的研究表明，低水平的血清PGⅠ和低水平PGⅠ/PGⅡ是萎縮性胃炎的指標[12]。胃體萎縮性胃炎定義為血清PGⅠ/PGⅡ＜3，血清 PGⅠ水平＜70ng/ml[13]。 盡管內鏡、組織學、血清學和萎縮性胃炎有很好的相關性，胃體萎縮的存在并不總是與內鏡表現相一致。當萎縮性胃炎在組織學上進展時，血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ降低。同樣，當萎縮程度加重時，血清PGⅠ/PGⅡ降低。中度或重度萎縮性胃炎患者PGⅠ/PGⅡ顯著低于輕度萎縮性胃炎者[14]。

萎縮和腸上皮化生的胃炎在日本更為普遍和嚴重[15，16]。PGⅠ≤70ng/ml、PGⅠ/PGⅡ≤3 被用于診斷廣泛萎縮性胃炎的特異度、敏感度為80%和70%[17]。由于不同的遺傳背景、不同的ELISA試劑盒和不同的截止值用于評估胃黏膜萎縮，導致這些研究結果之間的不一致[18]。根據中國人群萎縮性胃炎的研究，我們一般用PGⅠ≤82.3μg/L和PGⅠ/PGⅡ≤6.05作為診斷的界值[19]。在瑞典的一項研究，976例患者接受內鏡活檢和血清PGⅠ和PGⅡ測量，這些標志物診斷胃體萎縮性胃炎的敏感度和特異度分別為71%和98%[20]。在瑞典的另一項研究，Hp抗體和PGⅠ的測定診斷萎縮性胃炎的靈敏性和特異性分別為98%和84%[21]。歐洲的一項研究表明，PGⅠ/PGⅡ的值≤4.7診斷胃體為主萎縮性胃炎的敏感度和特異度為77.1%和87.4%[22]。

3 胃蛋白酶原與胃癌

盡管西方國家的胃癌有所下降，但它仍然是亞洲國家癌癥相關死亡的主要原因[23]。PG是用來識別萎縮性胃炎，其在診斷胃癌的潛在效用已被眾多研究證明。在日本，PG檢測已經成為一種無創性的胃癌篩查項目。PG的測量可以作為一種非侵入性的方式檢測胃黏膜萎縮或腸化生，這有助于降低胃癌的發病率和死亡率。此外，PG對單個癌檢測的成本遠遠低于常規篩查[24]。然而，只有少數的薈萃分析對PG預測胃癌和胃癌的癌前病變的精度是可用的。一些前瞻性研究顯示Hp抗體和PG與胃癌進展密切相關，Hp抗體和PG聯合檢測是胃癌發展的一個重要預測指標。Miki和一些研究人員提出聯合檢測抗幽門螺桿菌抗體和血清PG水平即ABC法用于篩查胃癌，這個ABC法是根據血清抗Hp抗體和血清PG水平分類的，分為A 組 Hp（-）PG（-）、B 組 Hp（+）PG（-）、C 組 Hp（+）PG（+）、D 組 Hp（-）PG（+）[2]。發生胃癌可能性最小的是 A 組，最大的是 D 組[25，26]。

有大量的研究證據支持血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ水平與胃黏膜形態學和功能變化有很好的相關性，血清PG測定可在胃癌的篩查中起作用。在日本的一項關于胃癌和對照組的研究中，PGⅠ≤50ng/ml，PGⅠ/PGⅡ＜3診斷胃癌的敏感性、特異性和準確度分別為55%、75%和72%[27]。在Portugal的一項研究，通過對13118參與者設定截斷值PGⅠ≤70ng/ml，PGⅠ/PGⅡ＜3，446 例有陽性試驗 （3.4%），通過對274例陽性試驗的患者進行內鏡檢查，9例患者患胃癌，240例陰性試驗的患者中只有3例發現胃癌，靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為67%、47%、2%和99%[28]。伊朗北部81例有癥狀的胃癌患者只有42例 （51.8%）血清PGⅠ＞70ng/ml和PGⅠ/PGⅡ＞5[29]。而以日本人群為基礎為期14年的隊列研究顯示2742例40歲以上居民中有97例發展成有癥狀的癌癥，這些有早期癥狀患者中，61例（62.8%）PGⅠ水平＜70ng/ml和 PGⅠ/PGⅡ＜3[30]。因此，血清PG可以很好地預測胃癌。在一項基于42例個體研究的薈萃分析中，PGⅠ≤70ng/ml，PGⅠ/PGⅡ≤3，預測胃癌的敏感性為77%，假陽性率為27%，陽性預測值介于0.77%和1.25%，陰性預測值介于99%和99.9%[31]。研究表明血清標記物的檢測對于無癥狀胃癌的檢測是有用的，但血清生物標志物正常的胃癌患者仍然無法識別。

4 胃蛋白酶原與胃潰瘍

關于血清PG水平與胃潰瘍病變的關系，目前研究結果有所差別，這可能與人群本身的差異、檢測方法及飲食的因素的干擾有關。有研究報道胃潰瘍患者血清PGⅠ、PGⅡ水平顯著升高。胃潰瘍患者PGⅠ、PGⅡ的升高與胃潰瘍患者胃酸分泌增多，導致血清PG分泌增加，及胃粘膜通透性增加，PG大量進入血液有關，因此，血清PG的可作為胃潰瘍的血清標志物。另外胃潰瘍患者的血清PGⅠ的水平與胃潰瘍的分期及病變部位有關，處于活動期或愈合期的胃體和胃角潰瘍患者的血清PGⅠ水平要明顯高于處于瘢痕期的潰瘍。

綜上所述，血清PG水平與胃部疾病明顯相關，它可在一定程度上提示某種胃病的存在。雖然血清PG應用于胃部疾病診斷和篩查的界值尚未完全統一，但是，大量臨床試驗已證明胃蛋白酶原能反映胃黏膜的功能狀態，可用于胃部疾病的篩查和診斷，并且，相對于胃鏡檢查而言，其具有廉價、無創、簡便的優點，因而適用于大規模人群的胃部疾病的篩查。

參考文獻

[1]楊朝霞，毛志田，李振英.培菲康聯合阿莫西林三聯療法治療幽門螺桿菌感染療效分析[J].江西醫藥，2015，50(10)：1060-1061.

[2]Miki K.Gastric cancer screening by combined assay for serum anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels-“ABC method” [J].Proceedings of the Japan Academy，2011，87(7)：405-414.

[3]Agréus L，Kuipers EJ，Kupcinskas L，et al.Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers[J].Scandinavian J Gastroenterology，2012，47(2)：136.

[4]Di MF，Moussa AM，Dal BN，et al.Recovery of gastric function after Helicobacter pylori eradication in subjects with body atrophic gastritis：prospective 4-year study[J].J Gastroenterol Hepatol，2005，20(11)：1661-1666.

[5]Sun LP，Gong YH，Wang L，et al.Serum pepsinogen levels and their influencing factors：A population-based study in 6990 Chinese from North China[J].World J Gastroenterology，2007，13(48)：6562-6567.

[6]OhkusaT，MiwaH，NomuraT，etal.Improvementin serum pepsinogens and gastrin in long-term monitoring after eradication of Helicobacter pylori：comparison with H.pylori-negative patients[J].Alimentary Pharmacology&Therapeutics，2004，20(s1)：25-32.[7]Daugule I，Ruskule A，Moisejevs G，et al.Long-term dynamics of gastric biomarkers after eradication of Helicobacter pylori infection[J].European Journal of Gastroenterology&Hepatology，2015，27(5)：501-505.

[8]Perez-Paramo M，Albillos A，Calleja JL，et al.Changes in Gastrin and Serum Pepsinogens in Monitoring of Helicobacter pylori Response to Therapy[J].Dig Dis Sci，1997，42(8)：1734-1740.

[9]Leja M，Lapina S，Polaka I，et al.Pepsinogen testing for evaluation of the success of Helicobacter pylori，eradication at 4 weeks after completion of therapy[J].Medicina，2014，50(1)：8-13.

[10]Gatta L，Di MF，Vaira D，et al.Quantification of serum levels of pepsinogens and gastrin to assess eradication of Helicobacter pylori[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9(5)：440-442.

[11]李勝旭.中西醫結合治療慢性萎縮性胃炎伴幽門螺桿菌感染療效觀察[J].江西醫藥，2013，48(12)：1145-1147.

[12]Leung WK，Wu MS，Kakugawa Y，et al.Screening for gastric cancer in Asia：current evidence and practice[J].Lancet Oncology，2008，9(3)：279-287.

[13]Kato M，Asaka M.Recentdevelopmentofgastric cancer prevention[J].Japanese Journal of Clinical Oncology，2012，42(11)：987-994.

[14]Abnet CC，Zheng W，Ye W，et al.Plasma pepsinogens，antibodies against Helicobacter pylori，and risk of gastric cancer in the Shanghai Women's Health Study Cohort[J].Br J Cancer，2011，104(9)：1511-1516.

[15]TakeshiM，Hafeza A.Observation ofGastric Mucosa in Bangladesh，the Country with the Lowest Incidence of Gastric Cancer，and Japan，the Country with the Highest Incidence[J].Helicobacter，2012，17(5)：396-401.

[16]Con SA，Takeuchi H，Nishioka M，et al.Clinical relevance of Helicobacter pylori babA2 and babA2/B in Costa Rica and Japan.[J].World J Gastroenterology，2010，16(4)：474-478.

[17]Shimoyama T，Aoki M，Sasaki Y，et al.ABC screening for gastric cancer is not applicable in a Japanese population with high prevalence of atrophic gastritis[J].Gastric Cancer，2012，15(3)：331-334.

[18]Brenner H，Rothenbacher D，Weck MN.Epidemiologic findings on serologically defined chronic atrophic gastritis strongly depend on the choice of the cutoff-value[J].International J Cancer，2007，121(12)：2782-2786.

[19]Cao Q，Ran ZH，Xiao SD.Screening of atrophic gastritis and gastric cancer by serum pepsinogen，gastrin-17 and Helicobacter pylori，immunoglobulin G antibodies[J].Chinese J Gastroenterology，2006，8(1)：15-22.

[20]Storskrubb T，Aro P，Ronkainen J，et al.Serum biomarkers provide an accurate method for diagnosis of atrophic gastritis in a general population：The Kalixanda study[J].Scand J Gastroenterol，2008，43(12)：1448-1455.

[21]Muecke S.Diagnosis of gastritis by means of a combination of serological analyses[J].Clinica Chimica Acta，2002，320(1-2)：17-27.[22]Broutet N，Plebani M，Sakarovitch C，et al.Pepsinogen A，pepsinogen C，and gastrin as markers of atrophic chronic gastritis in European dyspeptics[J].British J Cancer，2003，88(8)：1239-1247.[23]Islami F，Kamangar F，Aghcheli K，et al.Epidemiologic features of upper gastrointestinal tract cancers in Northeastern Iran[J].Br J Cancer，2004，90(7)：1402-1406.

[24]HuangYK，Yu JC，KangWM，etal.SignificanceofSerum Pepsinogens as a Biomarker for Gastric Cancer and Atrophic Gastritis Screening：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Plos One，2015，10(11)：e0142080.

[25]Mizuno S，Miki I，Ishida T，et al.Prescreening of a High-Risk Group for Gastric Cancer by Serologically Determined Helicobacter pylori Infection and Atrophic Gastritis[J].Digestive Diseases&Sciences，2010，55(11)：3132-3137.

[26]Ohata H，Kitauchi S，Yoshimura N，et al.Progression of chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of gastric cancer[J].International J Cancer，2004，109(1)：138-143.

[27]Massarrat S，Haj-Sheykholeslami A.Increased Serum Pepsinogen II Level as a Marker of Pangastritis and Corpus-Predominant Gastritis in Gastric Cancer Prevention [J].Archives of Iranian Medicine，2016，19(2)：137-140.

[28]Lomba-Viana R，Dinis-Ribeiro M，Fonseca F，et al.Serum pepsinogen test for early detection of gastric cancer in a European country[J].European Journal of Gastroenterology&Hepatology，2012，24(1)：37-41.

[29]Mohamadkhani A，Darvish MS，Salmanroghani H，et al.Are the serum biomarkers pepsinogenⅠandⅡgood predictors for the detection of subjects with atrophic gastritis in areas that have differentgastric cancerincidence?[J].Archives ofIranian Medicine，2013，16(4)：208.

[30]Oishi Y，Kiyohara Y，Kubo M，et al.The Serum Pepsinogen Test as a Predictor of Gastric CancerThe Hisayama Study[J].American J Epidemiology，2006，163(7)：629-637.

[31]YamaguchiY，Nagata Y，Hiratsuka R，etal.Gastric Cancer Screening by Combined Assay for Serum Anti-Helicobacter pylori IgG Antibody and Serum Pepsinogen Levels-The ABC Method[J].Digestion，2016，93(1)：13.