肝硬化合并門靜脈血栓的抗凝治療進展

楊智煒 吳斌

門靜脈供應了肝臟約70%的血流，對維持肝臟的正常生理功能具有重要的意義，門靜脈血栓(PVT)是指門靜脈主干和(或)其分支內血栓形成。PVT的危險因素可分為腹部因素和全身性因素兩類，腹部因素包括：①肝硬化；②肝膽系腫瘤；③腹腔內感染或炎癥，如胰腺炎、膽囊炎、憩室炎、闌尾炎、炎癥性腸病等；④門靜脈系統損傷，如脾切除術、腹部外科手術、臍靜脈插管等。全身性因素包括：①基因因素，如凝血因子V Leiden突變、凝血因子Ⅱ G20210A突變、抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、JAK2 V617F突變、MTHFR C677T突變等；②獲得性因素，如陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增殖性疾病、抗磷脂抗體綜合征、口服避孕藥、妊娠或圍生期、高同型半胱氨酸血癥、白塞病、惡性腫瘤等[3-4]。

流行病學資料表明肝硬化患者有較高的血栓形成風險，尤其在失代償期以后，其發生率為5%～20%，合并肝癌患者的PVT風險更高[5]。美國一項研究表明代償期肝硬化和失代償期肝硬化患者的靜脈栓塞風險比普通人群分別高21%和39%，在45歲以下的人群中較為顯著[6]。其中肝硬化患者PVT發生率很高(OR=17.1，95%CI11.1～26.4)，發生近端深靜脈血栓和肺栓塞的風險也增加。

肝硬化患者常常伴有凝血功能異常，不少患者伴隨食管胃靜脈曲張，甚至合并食管胃靜脈曲張破裂出血(EVB)，發生PVT后如何處理對臨床醫師來說是一項挑戰。目前可選擇的治療方式有：藥物抗凝治療、經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)、局部或全身性溶栓、外科手術取栓等，其中前兩種治療方式較常使用。TIPS用于肝硬化合并PVT治療的技術要求高，手術難度大、風險高，此外術后可能發生的支架內血栓形成、肝性腦病等并發癥也限制了其在臨床的推廣。目前多主張藥物抗凝治療作為肝硬化合并PVT的治療首選，對抗凝效果不佳的患者可考慮行TIPS。本文就肝硬化合并 PVT的發病機制、抗凝決策、治療藥物和合并EVB時的抗凝治療作一綜述。

一、肝硬化患者PVT的發病機制

肝硬化發生后門靜脈壓力升高，門靜脈系統血流緩慢，為血栓形成提供條件。同時肝臟合成功能下降，除vWF因子和凝血因子Ⅷ外，大部分凝血因子合成減少；同時抗凝因子如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶等的合成也減少[7]。患者體內凝血系統處于一種復雜的再平衡，常規的凝血功能檢查不能反映真實的凝血功能，凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)延長、低纖維蛋白只能反映凝血因子的缺乏[8]。此外，部分人群中存在凝血因子V Leiden突變、凝血因子Ⅱ G20210A突變等，可導致凝血因子活性增加，增加血栓形成風險[9]。肝內星狀細胞激活、門靜脈高壓、脾切除術后和自發性腹膜炎所致內毒素血癥等均可導致門靜脈系統血管內皮損傷促進血栓形成。對照Virchow三要素，肝硬化患者具有血栓形成的危險因素，PVT發生風險高[10]。

急性PVT的臨床表現有腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等，如果累及范圍廣泛出現腸系膜上靜脈栓塞時，腹痛癥狀往往較劇烈，可伴有血壓下降，嚴重者可死亡。慢性PVT的癥狀不典型，部分患者可無明顯臨床癥狀。少數PVT患者可發生門靜脈海綿樣變，常伴有門靜脈高壓的表現，如EVB、脾臟腫大和腹水等[11]。

肝硬化患者發生PVT的風險較高，43%的PVT患者沒有臨床癥狀，因此有篩查PVT的必要[12]。PVT可影響肝移植手術，肝移植候選人群建議每3個月篩查一次。彩色多普勒超聲和腹部增強CT是常用的檢查手段，具有較高的敏感性和特異性。彩色多普勒超聲對門脈主干和肝內分支的血栓具有較高準確性，還可以提供門靜脈血流情況和方向。超聲檢查簡便易行，費用低，無需使用造影劑、無放射性，適合篩查和重復隨訪檢查。腹部增強CT可以顯示腸系膜上靜脈及其分支情況，還能提供門靜脈側支分流道形成情況，可提供比超聲檢查更為全面的門靜脈血流信息[13]。

二、肝硬化合并PVT的抗凝決策

肝硬化合并PVT是否抗凝讓臨床醫師難以抉擇，這部分人群基礎PT延長，血小板下降，有些甚至是因為EVB入院。同時，失代償期肝硬化患者基礎國際標準化比率(INR)超過2.0的為數不少，如果使用華法林抗凝，通過監測INR來指導用量不可行。此外，臨床觀察發現部分患者未行抗凝治療，也可自發再通。

近年來肝硬化合并PVT已成為研究熱點，越來越多的臨床研究支持肝硬化合并急性PVT和PVT進展的患者行抗凝治療。首先，肝硬化患者發生PVT的風險比一般人群高。隨著疾病進展，發生風險逐年增高。PRO-LIVER研究表明1/5肝硬化患者會發生PVT，肝功能越差、年紀越大的患者風險越大，既往發生PVT的患者再發風險更高(OR值為7.42)[14]。其次，肝硬化合并PVT的患者抗凝治療與未抗凝的患者相比，血栓再通率高，血栓進展風險降低。有學者對肝硬化合并PVT抗凝治療相關文獻行Meta分析，發現抗凝治療出血發生率為3.3%，血栓再通率為66.6%，其中完全再通率為41.5%；抗凝組和未抗凝組血栓完全再通OR值是4.16，血栓進展OR值是0.061[15]。同時，抗凝治療安全，不增加出血風險。Loffredo等[16]回顧了6項提及抗凝治療出血的臨床研究，抗凝組和未抗凝組之間大出血事件和輕微出血事件的發生率無顯著差異。其中4項研究提及EVB，抗凝組EVB的例數更少(P=0.04)。抗凝治療后EVB減少可能與抗凝后門靜脈血栓消退，門脈壓力下降有關。門靜脈壓力下降后食管靜脈曲張緩解，自發破裂出血的機會減少。

祁興順等[17]提出對于肝硬化合并PVT的患者如果無門靜脈高壓癥狀，Yerdel分級1級給予臨床觀察、隨訪，血栓進展時給予抗凝治療；Yerdel分級2級及以上建議抗凝治療。對于有門靜脈高壓癥狀的患者，內鏡下治療、放腹水等處理后予抗凝治療。2015年更新的Baveno VI指南增加了關于肝硬化門靜脈血栓與抗凝治療的內容，對于等待肝移植的患者如果出現門靜脈主干或進展性血栓推薦抗凝治療[18]。對非肝移植的肝硬化患者，如血栓進展至腸系膜靜脈或存在易栓高危因素，可考慮抗凝。

三、抗凝治療的藥物

抗凝藥物通常選擇華法林和低分子肝素(LMWH)，最近幾年新型口服抗凝藥物(NOAC)也在臨床嘗試使用，現分述如下[19]。

1.華法林

主要作用于維生素K依賴的凝血因子，通過拮抗維生素K來達到抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X的合成，使其無法發揮正常的凝血功能，在臨床上廣泛用于血栓相關疾病的預防與治療[20]。Chung等[21]在肝硬化門靜脈血栓形成患者中使用華法林抗凝，經過4個月治療，華法林組14例患者中11例出現部分或完全再通，而未抗凝組14例患者只有5例獲得再通。Chen等[2]在30例肝硬化合并門靜脈血栓的患者中使用華法林抗凝，門靜脈血栓改善、血栓無進展和血栓進展的概率分別為68.2%、13.6%和18.2%，而未抗凝組門靜脈血栓改善、血栓無進展和血栓進展的概率分別為25.0%、37.5%和37.5%，抗凝組血栓再通的效果明顯好于未抗凝組。抗凝組和未抗凝組1年后肝功能失代償的概率相當，提示華法林抗凝對延緩肝功能進展可能沒有幫助。有意思的是，他們的研究中還包含18例合并門靜脈海綿樣變的患者，經過抗凝后有2例患者門靜脈海綿樣變消失，可能與抗凝治療后門靜脈主干血流恢復，血流重新由門靜脈主干入肝有關。

華法林用于肝硬化患者抗凝通常由2.5 mg/d開始，目標INR為2～3，根據INR監測結果調整劑量。有部分失代償肝硬化患者抗凝治療開始前INR已升高，通過監測INR來指導華法林用量的辦法難以實行，凝血酶生成試驗或血栓彈力圖可能有助于監測華法林的療效和指導劑量調整[22]。華法林口服給藥，使用方便，一旦過量可使用維生素K、新鮮血漿等逆轉。服藥期間需要密切監測凝血功能，以維持目標INR。然而若肝病病情進展時，無法判斷是肝功能異常還是華法林導致的INR升高。同時華法林通過肝臟代謝，肝功能異常時藥物半衰期延長。除了個人體質外，多種藥物、食物可干擾華法林代謝，導致其抗凝作用存在個體差異。

2.LMWH

LMWH是普通肝素的裂解片段，主要作用于凝血因子Xa。低分子肝素抗凝血因子Xa的活性強于普通肝素，而對凝血因子Ⅱa的活性影響較小，使用期間可以無需監測凝血功能。Amitrano等[23]在28例肝硬化合并PVT的患者中使用依諾肝素200 U/(kg·d)抗凝，對于合并食管靜脈曲張出血的患者行套扎治療后抗凝。抗凝治療6個月后完全再通的患者占33.3%，部分再通的占50%，治療無反應的為16.7%。在部分再通的患者中繼續抗凝，85.7%的患者獲得完全再通。總體的完全再通率為75%，平均再通時間為6.5個月。在治療的過程中沒有發現明顯的副作用，LMWH用于肝硬化PVT的患者安全、有效。Cui等[24]在65例合并PVT的乙肝肝硬化患者中使用依諾肝素抗凝，經過6個月的治療78.5%的患者獲得完全或部分再通，Child-Pugh評分和治療無反應的患者相比有下降(P<0.05)。依諾肝素100 U/kg每12 h皮下注射組出血的比例低于依諾肝素150 U/kg每24 h皮下注射組(6.4%vs. 23.5%)，2組患者治療過程中均未發生EVB，主要的出血事件為注射部位出血、鼻衄和血尿。初始治療時有4名患者的血小板計數低于50×109/L，在6個月的治療過程中這些患者未發生出血事件。血小板計數低的患者使用低分子肝素抗凝可能也是安全的，但需要大樣本的研究來證實。

在普通患者中監測Anti-Xa水平可用于指導LMWH的劑量，然而在肝硬化患者卻不適用。肝硬化患者使用標準劑量LMWH后，其Anti-Xa 水平往往低于推薦值，低估了其抗凝效果。肝功能越差，抗凝治療后Anti-Xa水平越低。這種現象可能與肝硬化患者體內AT-Ⅲ下降有關。肝功能越差，AT-Ⅲ水平越低，治療后測得的Anti-Xa水平也越低[25]。LMWH具有良好的安全性，一旦出血及時停用，其抗凝效應短時間內可逆轉。但它使用不方便，需要皮下注射給藥，患者依從性偏差。LMWH藥物半衰期比普通肝素長，在腎功能不全的患者中需注意調整劑量。

3.NOAC

作用于凝血途徑的兩個重要靶點凝血因子Xa或凝血因子Ⅱa，通過抑制其活性來發揮抗凝作用。在美國已上市的NOAC包括凝血因子Ⅱa抑制劑達比加群(dabigatran)和凝血因子Xa抑制劑阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)和依度沙班(edoxaban)[26]。除依度沙班外，其他3種NOAC在中國均已上市。達比加群、利伐沙班和依度沙班主要通過腎臟代謝，超過50%的藥物通過腎臟清除，腎功能不全的患者需調整劑量[27]。出于安全性考慮，目前NOAC治療肝硬化合并PVT的臨床研究絕大部分在肝功能Child-Pugh A級和B級患者中進行，其安全性和傳統抗凝藥物華法林、LMWH相仿，不增加出血風險[28]。VALDIG組織的一項由17個研究中心參與的臨床研究，共納入94例患者，其結果證實NOAC治療PVT在肝硬化和無肝硬化的患者中同樣安全有效。該研究使用的NOAC包括利伐沙班、達比加群和阿哌沙班，其中使用利伐沙班的患者占80%以上，發生的出血事件包括下消化道出血、門脈高壓性胃病出血、鼻衄和套扎治療后出血等。需要注意的是參與該研究的肝硬化患者根據肝功能的情況調整了藥物劑量，肝硬化組的藥物平均劑量低于無肝硬化組[19]。

NOAC有特異性的拮抗藥物，2015年美國上市的Idarucizumab可在數分鐘內逆轉達比加群的抗凝作用。Andexanet alfa目前處于臨床研究階段，它可迅速逆轉凝血因子Xa抑制劑阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班的抗凝作用，此外還具有逆轉肝素和LMWH抗凝作用的能力[30]。另一個處于臨床研究階段的藥物Aripazine更為強大，可逆轉目前上市的所有NOAC、肝素和LMWH的抗凝作用。NOAC使用方便，口服給藥，每日1次或2次，無需監測凝血功能。萬一過量導致大出血，可使用特異性拮抗藥物快速逆轉其抗凝作用，具備華法林和LMWH的優點。雖然目前使用經驗有限，價格較貴，但隨著今后大規模臨床試驗的開展，藥品費用的下降，NOAC具有很好的應用前景。

四、合并EVB時的抗凝時機

肝硬化患者合并PVT并出現EVB時，何時開始抗凝治療目前沒有明確結論。Chen等[2]在一級或二級預防開始后即使用華法林抗凝，在他們的研究中30例患者中有4例因消化道出血需要住院治療。Amitrano等[23]和Cui等[24]對合并EVB的患者行套扎治療根除、服用非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)，其后使用依諾肝素抗凝，未報道治療過程中發生消化道出血。以上研究表明曲張靜脈根除后再行抗凝治療，消化道出血的風險降低。然而對于Yerdel分級2級及以上或在等待抗凝的過程血栓進展的患者，在曲張靜脈未完全根除前予抗凝治療將有助于恢復門靜脈血流，降低門靜脈壓力，緩解食管胃靜脈曲張，對患者可能有更大的獲益。此外，有學者提出NSBB減慢門靜脈血流可能會促進PVT進展，單一使用內鏡下根除曲張靜脈預防出血可能更為合適。

內鏡下套扎治療具有一定的出血風險，術后套扎部位潰瘍出血的發生率為3.6%～15%，出血后病死率達28%～52%[31]。合并PVT的肝硬化患者套扎后抗凝的研究有限，Francoz等(2005年)曾在合并PVT等待肝移植的肝硬化患者中第一次套扎治療后即開始抗凝，使用LMWH序貫華法林的治療策略，19例患者中有1例在治療過程中出現套扎后潰瘍出血，予保守治療后癥狀緩解。對于血栓進展風險高的患者早期使用LMWH抗凝，在曲張靜脈根除后使用口服華法林或NOAC抗凝可能是相對安全的治療方案。

肝硬化患者行內鏡治療屬高風險操作，已使用抗凝藥物的患者內鏡治療前相關藥物管理可參考2016 年制定的英國胃腸病學會和歐洲胃腸內鏡學會指南，術前LMWH停用24 h以上、華法林停用5 d以上、NOAC停用48 h以上，術后復用的時間需根據病情來決定。

五、總 結

肝硬化患者體內的凝血系統是抗凝因子、促凝因子和纖溶系統的復雜再平衡，和普通人群相比PVT發生風險高。肝硬化合并PVT的部分患者需要抗凝，抗凝治療安全、有效，其療程至少需要6個月。抗凝停止后PVT復發率為35%，部分患者可能需終身抗凝[1]。華法林、LMWH和NOAC都有各自的優缺點，需根據患者的具體情況來選擇。鑒于肝硬化患者存在凝血功能異常，甚至合并食管胃靜脈曲張，抗凝治療前需要與患者及家屬充分溝通，告知抗凝治療的必要性、風險和獲益，獲得知情和理解。抗凝前必須行胃鏡檢查評估食管胃靜脈曲張情況，合并中、重度靜脈曲張的患者內鏡下根除曲張靜脈后行抗凝治療可減少抗凝過程中出血事件。

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