心臟手術相關急性腎損傷的臨床實驗室檢測

武大偉， 寧 莉， 魏殿軍

（天津醫科大學第二醫院檢驗科，天津 300211）

心臟手術相關急性腎損傷（cardiac surgeryassociated acute kidney injury，CSA-AKI）是一種心臟手術后常見而嚴重的并發癥，是增加心臟手術死亡率和發展為慢性腎病的危險因素[1]。然而，由于缺乏統一的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）定義，對其發生率的報道差異較大，從1%～30%不等，其中1%～15%的患者需要透析[2]。盡早識別和發現心臟手術術前和術中危險因素可以減少CSA-AKI的發生[3]。

腎損傷的最初階段是血清肌酐（serum creatinine，SCr）不升高、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）開始下降和明顯下降之前，這一階段非常關鍵。識別早期腎損傷狀態可以及時進行直接干預并改變疾病預后，但臨床上往往會因為SCr不升高、尿量滿意或因使用利尿劑后觀察不到腎小管功能的微小變化，從而忽視了腎損傷的早期變化，錯過干預和扭轉腎功能的最佳時機。目前，已有許多研究報道了很多新的生物標志物，可以對CSAAKI進行預測和判斷預后[4]。我們對CSA-AKI的病因、危險因素、分級進行了闡述，并對目前臨床實驗室新的生物標志物的檢測和應用進行了詳細說明，以便更好地與臨床醫生攜手做好CSA-AKI的早期防治工作。

1 AKI的定義及分級標準

AKI確切、統一的定義和診斷標準長期缺乏共識。2004年，BELLOMO等[5]提出了RIFLE標準的分類、定義和分級，將腎損傷的發生時間定為7 d內，分5類，即高危（risk，R）、腎損傷（injury，I）、腎衰竭（failure，F）、丟失（loss，L）和終末期腎臟疾病（end-stage kidney disease，簡稱E）。1期定義為GFR＞25%。2007年，急性腎損傷網絡（the Acute Kidney Injury Network，AKIN）組織修改后的RIFLE（修訂版）標準有4個主要變化：（1）GFR從定義系統中略去；（2）SCr的變化周期由7 d變為48 h；（3）SCr升高作為AKI診斷標準降低至26.4 μmol/L（0.3 mg/dL）；（4）最后2個階段（丟失和終末期）被刪除。在隨后的研究中，學者們一致認為統一AKIN和RIFLE標準，提高研究的一致性非常有必要。因此，在2012年，改善全球腎臟病預后（the Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）組織提出了AKI新的定義，主要包括以下3個標準：7 d內SCr 升高＞50%，或48 h SCr＞26.4 μmol/L（0.3 mg/dL），或少尿。有研究顯示，在心臟手術后AKI發病率、住院病死率方面，采用AKIN標準略優于RIFLE標準，但差異無統計學意義[6]。

2 CSA-AKI的病因、發病機制及危險因素分析

2.1 病因及發病機制

CSA-AKI是心臟缺血引起的腎前性損傷、腎臟缺血缺氧誘導的腎性損傷以及上皮細胞壞死、脫落堵塞腎小管繼發的腎后性損傷共同作用的結果。心臟外科手術是導致AKI發生的重要原因，在AKI致病因素中居第2位，發生率為19%～45%，重癥監護病房（intensive care unit，ICU）患者占30%，住院患者占5%[7]。其中，冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）和心臟瓣膜手術較易發生AKI，且后者發生AKI的比例最高，死亡率亦較高。CSA-AKI的發病機制尚不十分清楚，其病理生理機制是復雜的、多因素的，基本的病理改變為急性腎小管壞死。發病機制涉及術前、術中、術后多個環節，至少包括6個途徑：外源性及內源性毒素、代謝因素、缺血再灌注損傷、神經激素激活、炎癥和氧化應激。各種損傷因素在不同的時期呈現出不同的強弱表現并協同存在。

2.2 CSA-AKI的危險因素

2.2.1 術前危險因素 有研究顯示年齡≥65歲、高收縮壓、左室射血分數降低（＜35%）、術前腎功能不全、高尿酸血癥、術前貧血、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≤60 mL/min、主動脈內球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）和CABG是評估術后發生AKI的危險預測因素[8]。不同程度的術前腎功能不全均會增加術后的AKI發生率和死亡率。原有心功能不全或有合并癥，如慢性阻塞性肺疾病或糖尿病的患者發生AKI的風險也很高。利尿劑、血管緊張素轉換酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、非甾體類抗炎藥物 （nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）是AKI“三重打擊”因素，頻繁使用可引起腎小球血流動力學改變，引發AKI[9]。此外，隨著接受心血管介入診療患者的增多，造影劑致急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CIAKI）是目前臨床上需要特別關注的一類AKI。CIAKI的定義為冠狀動脈造影術或經皮冠狀動脈介入治療術（percutaneous coronary intervention，PCI）后48～72 h SCr≥44.2 μmol/L或較基線升高≥25%[10]。

2.2.2 術中危險因素 在心臟手術的體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）過程中，低流量、低血壓、非搏動灌注、腎臟低灌注、炎癥反應、持續性入球小動脈收縮以及血液稀釋和低溫是AKI主要的發病機制。炎癥狀態及血液稀釋是不可避免的2個關鍵因素[11]。組織的缺血再灌注損傷、內毒素血癥、手術創傷、非搏動性血流及術前可能存在的左室功能不全都是術中炎癥反應的觸發因素。炎癥介質、黏附分子及促炎因子的產生又進一步導致細胞損傷，并最終促使腎臟發生損傷。有研究表明CPB≥120 min是術后AKI發生的獨立危險因素[12]，心臟手術中輸注紅細胞和進行CPB時紅細胞壓積水平過低可增加CSA-AKI風險；此外，手術過程使用甘露醇和多巴胺的患者尿液β2-微球蛋白排泄增多，提示甘露醇和多巴胺可能對腎小管有損傷作用。

2.2.3 術后危險因素 腎功能正常的患者術后血流動力學維持正常，術后很少發生AKI，其發生率＜2%。SUEN等[13]的研究結果顯示術后低血壓[收縮壓＜11.97 kPa（90 mmHg）]超過1 h是術后AKI的危險因素。CABG后因低心排血量而采用IABP的患者發生AKI的危險性增高約7倍[14]。

3 CSA-AKI傳統的實驗室診斷指標

3.1 SCr和尿量

越來越多的證據顯示SCr輕微升高與患者預后不良及發展為慢性腎損傷有關，應引起重視。對于高?；颊邞獓烂鼙O測SCr的動態改變和尿量的變化，以早期發現AKI。以尿量為標準預測AKI非常不可靠，因為其不能鑒別腎前性少尿與腎毒性和腎缺血性損傷引起的少尿。采用SCr診斷CSA-AKI的不足在于：（1）早期診斷有局限性。SCr通常在腎臟受到損傷48～72 h后才會明顯升高，且往往在約50%腎功能喪失時才升高。KDIGO標準為SCr在48 h～7 d的變化，若采用KDIGO標準改善圍手術期術中或術后引起的AKI已為時太晚。（2）受多種因素限制。尿液的排出量、產生速度和分布并不穩定，不能準確反映GRF。（3）腎功能儲備良好的患者即使在AKI早期出現了明顯的腎組織損傷，SCr水平仍可能正常或僅輕度升高。（4）各實驗室檢測方法的不同使SCr水平的正確評估常受到限制[15]。

3.2 血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）/肌酐（creatinine，Cr）比值

正常狀態下或腎性AKI時血BUN/Cr比值為（10～15）∶1。腎前性AKI時由于近端腎小管對BUN的被動重吸收增加，因此血BUN/Cr比值增高。CSA-AKI是心臟缺血引起的腎前性損傷、腎臟缺血缺氧誘導的腎性損傷以及上皮細胞壞死、脫落堵塞腎小管繼發的腎后性損傷共同作用的結果。因此，CSA-AKI時血BUN/Cr比值升高。然而，BUN和SCr水平受多種因素的影響，因此即使發生腎前性AKI，BUN/Cr比值仍可能在參考區間內。

3.3 尿液分析

尿液分析在AKI診斷與鑒別診斷中具有不可替代的重要價值，并且經濟、易行。

3.3.1 尿沉渣 尿沉渣分析是最常用的AKI鑒別診斷的檢查方法之一，需采用新鮮尿液離心后進行顯微鏡下觀察。單純的腎前性AKI患者的尿沉渣正?；蚪咏?，可見少量透明管型。渾濁的棕色粗顆粒管型、上皮細胞管型以及游離的上皮細胞可見于缺血性或毒性AKI，但是20%～30%的急性腎小管壞死患者并不出現上述尿沉渣改變，因此并非是診斷AKI所必需的。腎后性AKI可見透明管型。

3.3.2 尿滲透壓

濃縮功能減退是腎性AKI早期的共同表現之一，絕大多數患者尿滲透壓＜450 mmol/L，其中多數＜350 mmol/L。如果尿滲透壓＞550 mmol/L，則高度提示腎前性AKI。利尿劑的應用會影響尿滲透壓的鑒別診斷價值。

3.3.3 尿鈉濃度

腎前性AKI時由于腎臟的保鈉作用導致尿鈉水平較低（＜20 mmol/L），而腎性AKI時由于腎小管重吸收鈉的能力受損，尿鈉水平通常較高（＞40 mmol/L）。但由于不同個體之間腎臟對水重吸收的能力差異很大，因此尿鈉水平在腎前性與腎性AKI中常有交叉。

4 CSA-AKI的新型診斷標志物

有大量研究集中于尋找并鑒定能夠早期發現AKI或判斷AKI預后的血、尿生物標志物。已被證明可作為早期AKI生物標志物的有中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）、腎損傷分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1）和白細胞介素-18（interleukin 18，IL-18）。這些指標升高均早于SCr，且與AKI的嚴重程度和持續時間相關，是具有重要臨床診斷價值的標志物[16]。有研究顯示多種標志物聯合檢測的穩定性良好，診斷AKI的敏感性和特異性均較高[17]。

4.1 NGAL

NGAL是一種調控腎小管上皮細胞凋亡的蛋白分子，正常情況下腎組織很少表達。當缺血引起腎損傷時NGAL在遠端腎小管上皮細胞中表達明顯上調，NGAL mRNA水平急劇升高（可升高1 000倍）并從尿液中排出[18]。作為AKI早期診斷和預后判斷的指標，NGAL對CSA-AKI早期診斷的準確性很高，尤其是在新生兒、兒童及腎功能正常的成人中[19]。MISHRA等[20]對71例體外循環發生AKI的兒童進行了研究，結果顯示術后2 h NGAL的預測性能最佳，血清和尿液NGAL的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積分別為0.91和0.99，診斷時間比SCr提前1～2 d。PERRY等[21]對879例成人CSA-AKI患者的研究結果顯示血NGAL術后0 h的預測敏感性為38.7%，特異性為81.5%。但在臨床實踐中，循環和尿液中NGAL水平升高受炎癥、腫瘤和基礎腎功能等多種因素影響，與文獻報道[22]存在差異。

4.2 Cys C

Cys C是一種堿性小分子蛋白，是近年來發現的反映腎功能受損的良好標志物。由于Cys C的相對分子質量小，能自由通過腎小球濾過膜，不被腎小管重吸收和分泌，不再重新回到循環中，因此能可靠地反映GFR的變化。AKI時Cys C較SCr提前2 d升高，是反映早期腎功能損傷較理想的標志物。Cys C可作為CIAKI的早期診斷標志物，且陰性診斷價值意義更大，缺點是敏感性較差[23]。

4.3 KIM-1

KIM-1是一種跨膜蛋白，在人體正常腎組織中幾乎不表達，但在缺血及腎毒性損傷后的近曲小管上皮細胞中呈高表達。尿中KIM-1升高由腎小管損傷引起，可以對氮質血癥和慢性腎病引起的缺血性AKI進行鑒別。動物實驗證實KIM-1在AKI發生12 h的尿液中出現，早于管型，持續到上皮細胞修復為止。李稱才等[24]對66例急性梗阻性化膿性膽管炎（acute obstructive suppurative cholangitis，AOSC）手術治療患者進行回顧性分析，結果顯示發生AKI的患者入院后12、24和48 h的尿KIM-1明顯升高。KIM-1研究目前多局限于動物實驗和小樣本量的臨床試驗，尚需大量研究支持論證。

4.4 IL-18

IL-18是白細胞介素家族的成員之一。腎小管上皮細胞是半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1（cysteine-containing aspartate-specific protease-1，Caspase-1）和IL-18的重要來源。當受到缺血等因素刺激后，前體IL-18迅速表達并被Caspase-1啟動，參與腎損傷和修復過程。PARIKH等[25]的研究表明，IL-18是診斷AKI的獨立預測指標，體外循環后4～6 h可在尿中檢測到，12 h達到峰值。但IL-18的特異性較差，可與其他標志物聯合檢測，如同時監測NGAL和IL-18可預測患者在ICU的停留時間、透析時間、生存率和死亡率[26]。

4.5 金屬蛋白酶組織抑制劑-2（tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2）和胰島素樣生長因子結合蛋白7（insulin-like growth factorbinding protein-7，IGFBP-7）

TIMP-2和IGFBP-7是2個新的細胞周期標志物，參與G1細胞周期阻滯，阻止細胞分裂和修復損傷。TIMP-2和IGFBP-7是以旁分泌形式出現的報警蛋白質，提示早期腎小管損傷。炎癥、缺血、氧化應激、藥物和毒素等可引起尿TIMP-2和IGFBP-7升高。有研究顯示尿TIMP-2和IGFBP-7檢測較KDIGO診斷標準更優異，對疑難病例有很好的診斷價值[27]。目前，有關這2個標志物的研究報道甚少，因此還不具有臨床檢測意義。

4.6 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetylbeta-D-glucosaminidase，NAG）

NAG是近端腎小管溶酶體酶，正常人尿液中含量甚微。在腎小管細胞發生破壞時NAG迅速、大量釋放入尿液中，因此AKI時尿NAG水平明顯升高[28]。由于NAG的活性受尿液pH值及某些腎臟毒素的影響，所以在AKI診斷中的應用受到一定限制。

4.7 Semaphorin 3A

Semaphorin 3A是近年來AKI早期診斷標志物的研究新熱點，同時還是未來臨床治療一個非常有前途的靶點。Semaphorin 3A已被證實可作為新的AKI和慢性腎病的標志物，但尚需大量研究證明其診斷性能。2 h尿Semaphorin 3A檢測與AKI的時間和嚴重程度及住院時間有很強的相關性。在消除CPB時間和性別的影響后，2 h尿Semaphorin 3A依然是AKI的獨立預測指標。尿Semaphorin 3A可作為CPB后2、6和12 h發生AKI的監測指標，ROC曲線顯示其預測值很高（分別為0.88、0.81、0.74）。Semaphorin 3A也可早期診斷ICU患者發生AKI并預測病情進展[29]，對肝移植患者AKI的發生也有診斷價值。此外，Semaphorin 3A在慢性腎病中的作用也得到證實。尿Semaphorin 3A表達增加與高血壓合并慢性腎病患者的腎損傷有關。糖尿病腎病時足細胞和遠端小管上皮細胞的Semaphorin 3A表達增加。Semaphorin 3A能引起短暫的大量蛋白尿、足細胞足突融合，促使健康動物的血管內皮細胞損傷，進而出現腎小球硬化和大量蛋白尿[30]。Semaphorin 3A表達隨糖尿病腎病病情的進展而不斷增加，與蛋白尿水平呈正相關。小鼠糖尿病模型和患者的實驗數據呈現出一致性[31]。Semaphorin 3A去表達（新型Semaphorin 3A抑制肽）可抑制缺血再灌注引起的炎癥[31]，對糖尿病引起的蛋白尿、腎纖維化、炎癥、氧化應激和腎功能不全也有抑制作用[32]。上述研究結果提示Semaphorin 3A在腎損傷時的表達具有組織特異性，但需排除腫瘤患者。

5 總結

目前，NGAL、Cys C等標志物已用于臨床檢測，新的標志物如KIM-1、Semaphorin 3A等尚需更多的研究數據支持。隨著臨床醫師對CSA-AKI的重視，這些指標的臨床價值會得到進一步論證，同時也提示臨床醫師應在心臟手術早期即開始動態觀察相關標志物，掌握最佳干預時期。理想的AKI生物標志物是在24 h內能夠快速、非侵入性地檢測，具有可重復、特異、敏感的診斷性能，能獨立診斷并可對AKI進行風險分層和亞型確定。能夠滿足以上條件的單一的生物標志物目前尚未被發現。根據臨床需要，采用多項標志物聯合檢測對早期診斷AKI、預測腎損傷的嚴重程度和預后具有較高的臨床價值，如血清和/或尿液NGAL與血清Cys C聯合檢測、NGAL與IL-18聯合檢測等[33]。

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