臍帶間充質干細胞臨床研究的倫理與安全問題

潘興華，王穎翠，張夢園，蔡學敏，阮光萍，朱向情，何 潔，趙 晶，王金祥，龐榮清

臍帶間充質干細胞（UCMSC）在臨床上可用于各種涉及細胞變性、壞死或缺失的組織損傷、退變、自身免疫及炎癥性疾病的治療。由于UCMSC來源于新生兒臍帶，屬于廢棄物，用于疾病治療安全性較高，沒有明顯免疫排斥反應，倫理爭論較少[1]。目前，UCMSC的臨床前研究已取得一定進展，并在積極推進向臨床轉化，美國FDA已經批準數百個臨床研究項目，幾乎涉及人體主要器官的損傷修復，多數研究結果顯示安全、有效。UCMSC要真正實現臨床推廣應用，要遵從科學規律和醫學倫理原則，解決“成藥”、安全、療效和機制問題。

1 UCMSC治療的理論要求

UCMSC用于臨床研究，需要在保證安全性、有效性和闡明機制的基礎上進行，實施過程必須遵循科學規律、符合干細胞研究與治療管理規范，同時還必須符合醫學倫理要求[2]。UCMSC治療行為首先要遵從科學規律，要以嚴謹、科學的態度，本著對技術和社會負責的理念，依照科學發展規律，把技術和產品做實、做規范，為臨床應用奠定好基礎；其次要尊重和遵守國際公認的生命倫理準則，遵循“有利、不傷害、公正、尊重、保密和隱私權”等倫理學基本原則；再次是要理解并遵守國家相關部門制定的相關準則和條例。規范UCMSC醫療行為是避免傷害的關鍵，倫理審查、知情同意、尊重患者的選擇、科學和客觀宣教是倫理安全的基本保障。UCMSC的臨床研究應遵循國際干細胞協會（ISSCR）提出的指導原則[3]:（1）根據 UCMSC研究結果制定計劃，具有安全和有效的臨床前證據；（2）實施方案應由沒有利害關系的專家審查批準；（3）臨床和行政領導支持這種創新療法，并負有責任；（4）技術人員應具備相應資質,單位要有相應的設施、同行評議程序以及臨床質量控制監測條件；（5）患者應自愿申請并簽定知情同意書，理解該治療的風險和受益；（6）對不良事件有應急預案，包括及時和充分的治療及必要的心理支持措施；（7）建立保險及補償機制；（8）研究者應承諾以系統和客觀方式評估治療結果，并向科學共同體報告，包括陰性結果和不良事件，接受批判性審查，在獲得患者的治療經驗后才能轉入臨床應用。

2 UCMSC治療的倫理問題

在國內，UCMSC用于臨床疾病治療的風險性較小，這是由于民族、宗教等文化差異以及不同利益群體之間的價值沖突不多，倫理問題主要來自于技術操作不嚴導致UCMSC的質量不足、治療過程中的技術不規范對患者造成傷害及宣傳不當導致誤導患者等。在臨床研究中，由于監管機制不健全，存在合法性、安全性和有效性方面的倫理問題。（1）臍帶采集：對于產婦和新生力兒來講，盡管臍帶屬于廢棄物，但屬于他們的私人財物，而且屬于遺傳資源，受到法律的保護。采集臍帶，首先需要報請遺傳資源采集管理部門批準，具備相應的資質條件、采集與儲存條件和管理機制；其次是必須簽定知情同意書，說明自愿捐獻及使用相關條款，不得未經產婦知情同意而采集。（2）安全隱患：使用經過嚴格的質量檢驗并符合臨床標準的UCMSC進行臨床治療，一般不會導致嚴重的不良反應[5]。對UCMSC制劑的臨床前安全性評價，包括過敏、溶血、慢性毒性、致瘤、促瘤、局部刺激反應、致熱、免疫毒性等試驗，證明其用于臨床安全無毒性。UCMSC治療的不安全因素主要來自于因為技術操作不當導致的異物污染、生物活性改變等，應建立監測技術規范和評價標準，確保輸入患者體內的UCMSC安全、有效。UCMSC的安全監測主要包括排除攜帶病原、遺傳變異的可能和保證生物活性等方面。UCMSC制備過程中的操作不規范，保存、復蘇、運輸條件不符合要求等，可導致UCMSC的生物活性下降。（3）療效不足：UCMSC治療的療效不足，主要源于UCMSC的數量和活性不足、治療方法選擇不當和患者對UCMSC治療的敏感性差異等。因為UCMSC的療效取決于其生物活性，從制備到應用過程中的任何操作和條件改變都可能影響其活性，特別是儲存和運輸過程中的儲存方式和溫度變化需要特別關注[4]。UCMSC質量不合格引起療效不足或安全問題，是對患者的一種傷害，有違醫學的初衷和社會道德規范。UCMSC治療對許多疾病有一定治療效果，但對于不同疾病，即使是同一疾病也存在一定的個體差異，原因是UCMSC與體內環境的相互作用水平不同。（4）技術水平低下：臨床研究的具體實施人員技術水平不足，責任心不強，不嚴格執行操作規范，易導致差錯事故，傷害患者的合法權益。（5）收費不合理：UCMSC的臨床研究階段不得收費，即便將來用于臨床治療也必須合理收費。一些醫療、美容機構不按照市場規律和物價要求收費，甚至變換名目天價收費，嚴重擾亂了UCMSC治療的科學、社會、市場規律。客觀地講，不是因為UCMSC治療沒有療效，而是因為療效與收費差距太大，不合情理。（6）宣教失實：客觀評價UCMSC的療效，實事求是地宣教，是促進UCMSC技術發展的重要倫理內容之一。媒體宣傳或醫療機構業務介紹經常以個別療效顯著的病例為題材誤導患者及家屬決策，由于患者的期望值過高，常引發醫療糾紛。一些醫療、美容機構以獲取暴利為目的，非法開展UCMSC治療業務，肆意夸大療效，過度進行商業炒作。非法開展UCMSC治療，由于缺乏有效監管和質量監督，UCMSC的質量難以保證，療效和安全不可控[6]?？浯蟑熜?，誘導患者接受UCMSC治療，侵害患者的自主選擇權。以獲取暴利為目的的過度商業炒作，違反了醫學的基本道德準則和公益性原則。打著干細胞的旗號，偷梁換柱，使用非干細胞制品進行治療，嚴重損害了患者的利益。

3 UCMSC治療的安全保障措施

3.1 UCMSC制劑的質量 目前，國內外關于UCMSC治療的研究報道，療效差異較大，甚至有些嚴格的臨床對照研究，其結果也不盡一致。這些差異可能因為實驗設計問題，例如治療時機、劑量、途徑、個體差異等，但主要是UCMSC的質量差異所致。UCMSC的質量差異主要是源于細胞來源、制備方法、技術人員操作技能、凍存與復蘇過程的差異，關鍵在于制備過程中的技術操作不規范和質量控制不嚴格[5]。UCMSC的制備與儲存過程中的微細操作差異，可能引起細胞活性的顯著差別，臨床級UCMSC制備需要從材料采集到終產品放行，進行全程質量控制，制定詳盡的UCMSC制備流程和操作規范并嚴格執行。國家衛計委和食藥監管總局發布了《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》，中國生物醫藥技術協會發布了《干細胞制劑制備質量管理自律規范》，中國食藥監管總局頒布了《細胞制品研究與評價技術指導原則》，這三個規范和指導原則對細胞產品制備過程中的設施、技術、原材料、體外制備工藝、質量檢驗及標準、藥效學研究、安全性評價等提出了指導性建議。UCMSC制備應根據這些規范要求，結合實際制定詳細的操作流程和技術規范并嚴格監督、執行，對中間產品和終產品進行質量檢驗，并委托第三方進行復核，內容包括：鑒別特征、細胞活性、病原生物學安全、生物學安全和生物學效應等。其中生物學安全檢驗包括異常免疫學反應、異常分化、非靶向分布及成長、致瘤性和促瘤性等，病原生物安全檢驗包括細菌、病毒、支原體、衣原體、真菌、寄生蟲和內毒素殘留等，生物效應檢驗包括分化潛能、免疫調節、組織修復、生長因子分泌等功能。

3.2 UCMSC臨床研究規范 一個規范的UCMSC療法流程包括：患者的治療需求及自愿申請、醫生的咨詢與建議、細胞來源的選擇、細胞采集制備、細胞制劑的質量控制、臨床方案的制定、倫理審核、臨床療效和安全性評價、醫療費用支付、患者及親友的參與體驗、臨床療效的交流和傳播等，任何一個環節出錯，都會產生負面的社會倫理影響。（1）依法依規實施：醫療機構在UCMSC治療臨床應用前，應有足夠的證據和產品闡明其安全性及有效性，并由專家組進行審核、論證及倫理審查，按管理規范要求進行報備，能夠有效地防止不當的醫療對患者的身心傷害。（2）規范行為：國內涉及試驗研究的干細胞制劑、研究機構、研究技術管理的規范及倫理指導原則已經頒布，對UCMSC的研究與應用具有參照性，醫療機構應嚴格參照實行，同時考慮生命醫學的倫理敏感性[6]。目前，UCMSC處于基礎向臨床過渡階段，重點是驗證療效與安全性，應在同時具備三級甲等醫院和臨床藥物試驗機構資質的單位進行，需按要求進行干細胞臨床研究機構和項目審核、備案。（3）遵循醫學倫理準則：UCMSC治療技術的臨床研究，需要遵循社會道德、醫學倫理、管理法規和法律等不同層面的規則。不符合法律規定的，當然不符合倫理，但不符合倫理未必就是法律禁止的，所以應從道德層面對UMSC研究人員進行規范，不能因為利益而超越警戒線。UCMSC技術的倫理準則應由倫理學家、科學家、社會學家或法學家共同探討制定，在研究中分清倫理界線。（4）客觀宣教：UCMSC治療屬于生命科學領域的高新技術，患者通常不能完全理解治療的現狀與進展，容易過高地期望治療效果和回避考慮所涉及的風險和傷害。研究者和媒體有義務實事求是地做好宣教工作，讓社會知道UCMSC治療的效果，同時也明白其風險和局限性。通過多種大眾媒體，進行科學、客觀的宣教，提高社會對UCMSC認知。為了能夠有一個權威客觀的信息來源，衛生管理部門有責任擔起信息披露的義務。簡單、夸張地報道UCMSC的療效會誤導社會對其療效的理解，致使建立在對片面信息的理解且伴隨著過高的期望而“知情同意”，使患者遭受心理傷害[7]。

3.3 倫理審查與知情同意 ISSCR發布的 “干細胞臨床轉化指導規則”為干細胞研究者、干細胞臨床應用的醫務人員及管理部門提供了重要參考依據，同時也為患者提供了一個用于判斷干細胞治療是否符合科學和管理要求的依據[8]。我國衛計委醫學倫理專家委員會擬訂了《成體干細胞臨床試驗和臨床應用倫理準則(草案)》，明確了成體干細胞臨床試驗的倫理原則是:科學性、不傷害/受益、知情同意、公正性、公益性和非商業化，區分了臨床前研究、臨床試驗和臨床應用的界限。臨床試驗是臨床應用的必要條件，只有當臨床前研究和臨床試驗獲得安全性和有效性的充分證據，其結果經過科學和倫理評估，經過審核、備案后，才能轉化為臨床應用[9]。倫理審查內容包括：UCMSC來源及質量標準、臨床前安全性和有效性數據報告和科學評估、研究者的資質和經驗、試驗方案的科學性和合理性、風險程度、知情同意、保密措施、公平和公正性、患者權益、風險補償與保護措施、醫患之間的利益沖突等。

知情同意書是醫生與患者之間的一種協定，是規范醫療行為的依據，受到法律保護，必須符合“完全告知”的原則，應使用患者能夠理解的語言和文字，使患者能夠充分理解和自主選擇。患者對UCMSC治療享有了解權、被告知權、選擇權、拒絕權和同意權，如不宜告知患者的，則應告知其家屬[10]。知情同意書應以患者為中心，重點強調醫患溝通，使患者對所患疾病和UCMSC治療有比較全面的科學認識。在簽署知情同意書之前，研究者有義務向患者提供相應的客觀信息，包括UCMSC治療的背景、目的、原理、方法、療效、風險、權利、義務、實施單位及人員的資質以及經驗、風險效益比、其他可替代的治療途徑、保密、受傷害時的處理方案等，還須說明其藥性、毒性和治療效果。

4 展望

UCMSC治療是在社會健康需求的推動下發展起來的新型高新醫療技術，它從實驗室走入臨床是技術發展的必然趨勢。該技術在進入臨床前，必須要有足夠的研究證據保證其安全性和有效性，如果有效而不安全，甚至給患者帶來新的傷害，將難以被臨床和患者接受[7]。盡管UCMSC的安全性高，倫理爭論少，應用優勢明顯，已經有較多的臨床前研究積累，甚至在臨床試驗中取得療效，但要真正發揮其臨床效能，還需要解決材料來源、質量控制及標準、療效與安全、臨床治療技術方法及健全監管體制等問題。UCMSC的質量是臨床應用安全、有效的基礎，由于它是一種活性細胞制品，生產和質量檢測的技能要求更為苛刻，需要建立UCMSC終產品的質量標準及監測技術方法，培養大批具有豐富經驗的技術人員，制備和儲備一定數量的標準化UCMSC制劑，才能保證UCMSC治療的需求及安全性和有效性。在用于臨床疾病治療之前，還需要針對每一種適應證建立相應的個性化治療技術，對臨床治療的安全性和有效性進行臨床驗證。

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