NGF-TrkA信號(hào)通路在胃癌進(jìn)展和預(yù)后中的作用及機(jī)制研究

趙會(huì)懂，靳海峰

胃癌在我國(guó)各種惡性腫瘤排行中居于首位，依據(jù)病情發(fā)展類型可分為早期胃癌、進(jìn)展期胃癌。早期胃癌患者癥狀不典型，雖然隨內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展，早期胃癌的診斷率有所提高，但我國(guó)仍徘徊在10%左右，早期胃癌患者治療后受N分期、脈管浸潤(rùn)及浸潤(rùn)深度等因素影響常出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，且腫瘤直徑、N分期也與患者預(yù)后有關(guān)[1]。大多胃癌患者在確診時(shí)已處于中晚期，即進(jìn)展期，對(duì)于無漿膜層侵犯的進(jìn)展期胃癌患者雖然采用腹腔鏡的放大視野、精確解剖技術(shù)可獲得約85%的5年無瘤生存率，但對(duì)于漿膜層侵犯者效果尚未知。因此，分析胃癌患者的病理進(jìn)展情況對(duì)判斷預(yù)后及選擇治療方案具有重要意義[2]。導(dǎo)致腫瘤發(fā)生及發(fā)展的基礎(chǔ)包括無限復(fù)制潛能、生長(zhǎng)信號(hào)自我供給、生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感、血管生成、侵襲與轉(zhuǎn)移，其中侵襲和轉(zhuǎn)移導(dǎo)致復(fù)發(fā)是胃癌患者預(yù)后較差的主要原因[3]。此外，胃癌還存在一種轉(zhuǎn)移方式——神經(jīng)浸潤(rùn)，已有研究表明，神經(jīng)肽受體1表達(dá)、β-catenin致癌信號(hào)通路及表皮生長(zhǎng)因子受體的協(xié)同作用在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用[4]；而神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族最早被發(fā)現(xiàn)的成員，與其受體酪氨酸蛋白激酶A(tyrosine kinase A, TrkA)在腫瘤細(xì)胞神經(jīng)浸潤(rùn)過程中起重要作用[5]。為此，本文主要探討NGF-TrkA信號(hào)通路在胃癌進(jìn)展及預(yù)后中的作用與機(jī)制，具體內(nèi)容如下。

1 神經(jīng)浸潤(rùn)的研究現(xiàn)狀

惡性腫瘤最重要特征為侵襲與轉(zhuǎn)移，其中腫瘤侵襲指癌細(xì)胞離開原發(fā)部位突破由外基質(zhì)及基底膜所構(gòu)成的屏障，浸潤(rùn)至周圍正常組織；轉(zhuǎn)移則是癌細(xì)胞依靠血道、淋巴道等途徑，由原發(fā)部位向遠(yuǎn)離癌灶的器官內(nèi)形成轉(zhuǎn)移瘤的過程，而神經(jīng)浸潤(rùn)是消化道惡性腫瘤的重要標(biāo)志，如胰腺癌(45%～100%)、膽道系統(tǒng)癌(85%～88%)[6]。在消化道中某些因素使神經(jīng)束膜薄弱部位的密封性消失而形成轉(zhuǎn)移通道，腫瘤細(xì)胞由此侵入至神經(jīng)束膜并順阻力較低的神經(jīng)周圍間隙播散并呈連續(xù)性生長(zhǎng)，伴隨神經(jīng)分支蔓延，同時(shí)腫瘤細(xì)胞也可通過神經(jīng)束膜的薄弱部位由神經(jīng)周圍間隙遷移至神經(jīng)束膜外的組織或器官中，導(dǎo)致癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移形成新癌灶[7]。

2 神經(jīng)浸潤(rùn)在胃癌發(fā)病和預(yù)后中的作用

2.1胃癌患者發(fā)生神經(jīng)浸潤(rùn)的相關(guān)研究 病理研究顯示，人胃癌組織內(nèi)分布著較正常胃組織更多的P物質(zhì)-免疫陽(yáng)性神經(jīng)纖維，這些纖維由四周的正常組織向癌組織中心部位延伸，走行于胃癌細(xì)胞之間，神經(jīng)纖維這種分布特征表明胃癌細(xì)胞的存在使其出現(xiàn)再生，使胃癌組織內(nèi)存在大量的呈向心性分布的神經(jīng)纖維，這些纖維發(fā)生可塑性改變，導(dǎo)致胃癌的增殖，也為腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)浸潤(rùn)提供了條件，且胃在解剖上與腹神經(jīng)叢相鄰，構(gòu)成了胃癌易于發(fā)生神經(jīng)浸潤(rùn)的解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[8-9]。陳路川等[10]的研究結(jié)果也顯示，神經(jīng)浸潤(rùn)是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為評(píng)價(jià)患者預(yù)后的重要指標(biāo)。可見神經(jīng)浸潤(rùn)可能是影響胃癌患者病情進(jìn)展和預(yù)后的重要原因。

2.2影響神經(jīng)浸潤(rùn)的相關(guān)因子 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤新生血管是促進(jìn)胃癌生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的重要因素，其中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase, MMP-2)、MMP-9及重組人金屬蛋白酶組織抑制劑2是反映胃腸道腫瘤惡性程度及侵襲能力的重要指標(biāo)[11]。高艷章和談宗明[12]的研究顯示，胃癌患者外周血中纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1等反映血管形成的相關(guān)指標(biāo)與MMPs有較好的相關(guān)性，可反映胃癌惡性程度與侵襲能力。李暉和姬榮偉[13]研究結(jié)果表明，進(jìn)展期胃癌中神經(jīng)旁浸潤(rùn)及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2對(duì)預(yù)后有一定提示作用，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2原癌基因蛋白可能與神經(jīng)旁浸潤(rùn)存在一定關(guān)聯(lián)性或發(fā)揮一定協(xié)同作用。

2.3NGF及其受體TrkA NGF屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族，可通過與靶細(xì)胞表面的NGF受體特異性結(jié)合而介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)的產(chǎn)生，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活與分化的作用，對(duì)神經(jīng)、血管及腫瘤均有多種病理及生理功能。同時(shí)NGF不僅是神經(jīng)細(xì)胞與非神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖及生存所需的重要物質(zhì)，還能作為絲裂原促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用[14]。TrkA屬于酪氨酸激酶受體家族，是由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶受體1型(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1, NTRK1)基因編譯的140 kD跨膜蛋白，是NGF的特異性高親和力受體，介導(dǎo)NGF的多種生物功能；NGF結(jié)合TrkA受體可導(dǎo)致受體二聚化，激活內(nèi)在激酶活性，繼而引起多種信號(hào)通路激活，包括Ras/MAPK、P13K/Akt、PLCγ通路等，故TrkA調(diào)控異常與人類多種疾病相關(guān)[15-17]。國(guó)內(nèi)有多項(xiàng)研究報(bào)道，NGF-TrkA信號(hào)通路在骨癌痛、膽管癌及卵巢癌演變過程中均發(fā)揮重要作用[18-20]。國(guó)外學(xué)者Vaishnavi等[21]也在肺癌患者中發(fā)現(xiàn)新的基因融合，其中包括編碼高親和力受體TrkA的NTRK1基因，此基因融合導(dǎo)致TrkA激酶活性的組成性激活是其發(fā)揮致癌作用的重要機(jī)制。

2.4NGF-TrkA信號(hào)通路在胃癌神經(jīng)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中的作用及機(jī)制 NGF是導(dǎo)致胃癌神經(jīng)特征改變的主要因子，胃癌細(xì)胞分泌的NGF與腫瘤細(xì)胞周圍神經(jīng)分泌的TrkA受體相互吸引，繼而形成濃度梯度趨向使神經(jīng)向癌細(xì)胞生長(zhǎng)，造成神經(jīng)主動(dòng)受侵。此外，胃癌細(xì)胞分泌的受體TrkA也會(huì)由于神經(jīng)纖維分泌的NGF所形成的濃度梯度，而在癌細(xì)胞與神經(jīng)之間形成趨化作用，為兩者相向生長(zhǎng)提供動(dòng)力。因此，NGF-TrkA信號(hào)通路通過旁分泌與自分泌途徑在促進(jìn)胃癌增殖與神經(jīng)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮作用。Du等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌及正常胃黏膜之間NGF及其受體mRNA均有表達(dá)，且NGF、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3(neu-rotrophins, NT-3)、NT-4/5在胃癌中表達(dá)水平低于正常胃黏膜，表明NGF家族及其受體Trk家族可能在胃癌中發(fā)揮著獨(dú)特作用。Ras或Raf信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或許是胃癌細(xì)胞凋亡的一個(gè)新通路，其同步效應(yīng)與減少細(xì)胞程序性死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者杜建軍等[23]的研究也發(fā)現(xiàn)，NGF及其受體Trk家族在胃癌組織與對(duì)應(yīng)正常胃黏膜中均有不同程度表達(dá)，且與正常胃黏膜相比，胃癌組織中NGF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、NT-3、NT-4/5、NT-6與受體TrkA、TrkB、TrkC均同時(shí)下調(diào)，NGF家族下調(diào)程度大于Trk家族，其中NT-3與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子下調(diào)程度最大，Trk家族中TrkC下調(diào)程度最大，并得出NGF家族與Trk家族在胃癌組織中表達(dá)下調(diào)，可能通過另一新的Ras或Raf信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮獨(dú)特的促凋亡作用。王鵬[24]的研究發(fā)現(xiàn)，NGF及其受體TrkA在胃癌中的表達(dá)水平高于癌旁組織，且兩者在有神經(jīng)浸潤(rùn)的胃癌中表達(dá)水平均高于無神經(jīng)浸潤(rùn)者，并認(rèn)為在胃癌侵襲過程中，神經(jīng)纖維分泌的NGF與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的受體TrkA之間發(fā)生定向趨化運(yùn)動(dòng)，且兩者結(jié)合能促進(jìn)MMP-7及乙酰肝素酶表達(dá)而增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲能力，最終導(dǎo)致神經(jīng)浸潤(rùn)，NGF、TrkA、MMP-7、乙酰肝素酶表達(dá)也存在兩兩相關(guān)性，在胃癌發(fā)生發(fā)展、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過程中有協(xié)同作用，共同促進(jìn)神經(jīng)浸潤(rùn)。夏啟俊和陳凜[25]則認(rèn)為，胃癌的神經(jīng)浸潤(rùn)是互動(dòng)過程，一方面神經(jīng)組織通過特定信號(hào)促進(jìn)腫瘤的增殖與侵襲；另一方面腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞軸突的生長(zhǎng)與延長(zhǎng)，并可使神經(jīng)纖維增粗，繼而有利于腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)的接觸黏附和轉(zhuǎn)移。在具有神經(jīng)浸潤(rùn)特性的惡性腫瘤細(xì)胞周圍，存在神經(jīng)組織生成、軸突延長(zhǎng)、神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量及突觸數(shù)量增加、神經(jīng)組織密度增加等特征，而NGF在這種神經(jīng)特征的表達(dá)過程中發(fā)揮重要作用。

3 基于NGF-TrkA信號(hào)通路對(duì)胃癌治療

已有文獻(xiàn)報(bào)道，抗NGF療法對(duì)癌癥患者具有明確鎮(zhèn)痛作用，通過隔絕或消除內(nèi)源性NGF、拮抗TrkA受體以阻止其與NGF結(jié)合、阻斷TrkA激酶活性，而減輕腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨性疼痛，抑制神經(jīng)出芽、神經(jīng)瘤形成引起的癌性疼痛等[26-27]。谷新怡等[28]采用黃芪注射液對(duì)視神經(jīng)牽拉傷大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與假手術(shù)組相比，視神經(jīng)牽拉傷大鼠視網(wǎng)膜組織NGF及TrkA蛋白表達(dá)明顯增加；給藥12 d后與模型組比較，黃芪治療組大鼠視網(wǎng)膜組織NGF、TrkA蛋白表達(dá)明顯增加，提示黃芪注射液對(duì)大鼠視網(wǎng)膜組織NGF、TrkA蛋白表達(dá)有明顯調(diào)節(jié)作用，可較好保護(hù)視神經(jīng)。周媛[29]也采用鞘內(nèi)注射抗NGF抗體對(duì)胃癌痛大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥后胃癌痛大鼠自發(fā)縮足次數(shù)明顯減少，證實(shí)鞘內(nèi)注射抗NGF抗體能有效緩解骨癌痛。

4 結(jié)語(yǔ)

NGF-TrkA信號(hào)通路對(duì)胃癌的進(jìn)展及預(yù)后具有一定作用，可能機(jī)制為激活NGF-TrkA生物軸系統(tǒng)可以促進(jìn)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，增加神經(jīng)浸潤(rùn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移；同時(shí)激活新的Ras或Raf信號(hào)傳導(dǎo)通路及MMP-7、乙酰肝素酶等的表達(dá)，加快神經(jīng)浸潤(rùn)。因此，NGF-TrkA信號(hào)通路可作為今后治療胃癌神經(jīng)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。

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