冠狀動脈非阻塞性心肌梗死研究進展

蘇巖巖，丁 超

冠狀動脈非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary atherosclerosis， MINOCA)是2016年由歐洲心臟病學會提出的新概念，是指已經確診為急性心肌梗死，但冠狀動脈造影檢查提示血管狹窄程度<50%或冠狀動脈完全正常的一種臨床綜合征。根據目前統計，其發病率為6%左右[1]。近年來，隨著對該疾病的認識加深，發現其發病率呈增長趨勢。該病起病急，病情較重，預后差，常規的冠心病診斷“金標準”——冠狀動脈造影往往不能發現其病變，容易造成漏診、誤診，從而錯失最佳的有效治療時機，使病情加重，死亡風險增加，因此，對于MINOCA尋找其潛在的發病原因及發病機制，為患者進行早期個體化及精準的治療顯得尤為重要。本研究在診斷、發病機制、治療、預后方面對MINOCA作綜述。

1 診斷

1.1診斷標準 2016年歐洲心臟病學會(ESC)指出，MINOCA的診斷必須滿足以下3個條件：①達到急性心肌梗死的診斷標準；②冠狀動脈造影檢查未見阻塞性冠狀動脈，包括冠狀動脈完全正常和冠狀動脈狹窄<50%；③無其他引起急性心肌梗死臨床癥狀的特殊疾病[2]。其中急性心肌梗死的診斷標準為：①心肌損傷標志物測值(優選肌鈣蛋白)增高或增高后降低，至少有1次超過參考值上限的99%；②確切的心肌梗死臨床證據。

1.2診斷技術

1.2.1血管內超聲(IVUS)：IVUS能夠早期發現血管的外向重構，雖為一項有創的血管內顯像技術，但能夠評估斑塊穩定性。有研究表明，IVUS對MINOCA粥樣斑塊破裂及潰瘍形成的確定率>40%[3-4]。

1.2.2光學相干斷層掃描(OCT)：OCT亦是一種有創檢查，但其在冠狀動脈斑塊內出血、潰瘍等方面的檢出率要高于IVUS[5]，可以發現輕度血管狹窄及其不穩定性，是一種分辨率較高的新型冠狀動脈內成像技術。研究表明，在檢出薄纖維帽及巨大脂質池方面，其可以達到92%的敏感性及75%的特異性[6]。

1.2.3冠狀動脈內成像：冠狀動脈造影正常的患者行冠狀動脈內成像，聯合OCT或IVUS可識別冠狀動脈造影不能發現的粥樣斑塊破裂及血栓形成或冠狀動脈夾層。

1.2.4心臟磁共振成像：心臟磁共振成像是一項MINOCA患者非常關鍵的診斷工具，對于MINOCA患者，釓增強可以直接定位心肌損傷部位，但其局限性在于不能確定缺血原因，如：板塊破裂、血栓栓塞、血管痙攣、動脈夾層等。

1.2.5其他：如彈力圖、熱像圖等可以進一步評價斑塊的功能，血流儲備分數的測定可以對冠狀動脈造影臨界病變的患者提供更有力的臨床診治依據。

2 發病機制

2.1冠狀動脈痙攣 冠狀動脈痙攣是MINOCA的主要發病原因之一[7]，其可導致冠狀動脈急性閉塞，不僅能引起痙攣性心絞痛，還能引起急性心肌梗死和心源性猝死。其發生機制主要包括：血管平滑肌反應性增高、內皮功能異常、交感神經興奮。血管平滑肌反應性增高：冠狀動脈血管平滑肌反應性增高時，即使輕微刺激也可觸發反應，引起冠狀動脈痙攣。不同患者冠狀動脈反應性不同，即使同一例患者不同時期冠狀動脈反應性也不同。冠狀動脈反應性增高是一個極其復雜的過程，有多條信號傳導通路共同作用，從理論來說，任一通路的改變均可導致血管平滑肌反應性增高、冠狀動脈痙攣。內皮功能異常：血管內皮細胞能釋放多種血管活性物質，正常情況下，這些血管活性物質(血栓素A2、二磷酸腺苷、一氧化氮、內皮衍生舒張因子等)具有舒張血管的功能，但在內皮功能受損的情況下反而會導致血管的收縮[8]，從而引起冠狀動脈痙攣。交感神經興奮：交感神經興奮時體內兒茶酚胺大量分泌，導致耗氧量增加、內皮損傷及血管張力增高，誘發長時間的痙攣而導致急性心肌梗死[9]。冠狀動脈痙攣可通過乙酰膽堿或麥角新堿激發試驗來診斷[10]，如果冠狀動脈直徑收縮>75%，并伴有心肌缺血的臨床癥狀，即可診斷為冠狀動脈痙攣。引起冠狀動脈痙攣的原因很多，如吸煙、應用某些藥物(麥角新堿、乙酰膽堿、麻醉藥、可卡因等)及交感神經興奮等，有大量研究證明吸煙是其重要危險因素[11]。

2.2冠狀動脈心肌橋 冠狀動脈心肌橋是一種先天性的冠狀動脈發育異常。正常情況下，冠狀動脈及其分支走行于心外膜下，而這種異常的發育表現為冠狀動脈某個節段走行于心肌內，覆蓋在該冠狀動脈血管上的心肌稱為心肌橋。心肌橋由心肌纖維組成，因此收縮期心肌纖維會壓迫相應冠狀動脈，造成冠狀動脈狹窄缺血，嚴重時，在舒張早、中期壓迫也不能解除，導致冠狀動脈持續灌注不足，尤其在心率較快時表現更加明顯。研究表明，心肌橋患者的臨床表現類似于冠心病，主要為心肌缺血的癥狀，如胸痛、胸悶等，或伴有心悸，部分患者心電圖可有缺血性表現[12]，嚴重時可導致心肌梗死甚至心源性猝死。目前尚無確切研究證明其和MINOCA有直接關系，但在不明原因導致的MINOCA中，仍需將其考慮在內，在其診斷方面，CT血管造影較有創性冠狀動脈造影更有優勢[13]。

2.3自發性冠狀動脈夾層 自發性冠狀動脈夾層通常繼發于冠狀動脈內膜層與中膜層出血，或繼發于中膜層與外彈力層出血，繼而形成一個壓迫真腔的假腔，造成冠狀動脈灌注不足，最終導致ACS。有報道指出，自發性冠狀動脈夾層與冠狀動脈血管的肌纖維發育不良有關[14]。研究表明，該病變好發于圍產期女性，在冠狀動脈造影檢查中占0.2%[15]，可能與圍產期女性體內激素水平的變化有關。研究指出，圍產期女性體內激素的變化能誘導血管壁膠原降解，導致血管壁結構異常[16]，最終引起自發性冠狀動脈夾層及心血管事件的發生。

2.4應激性心肌病 應激性心肌病又稱心尖球形綜合征，是MINOCA常見的病因之一，曾有臨床研究報道，其占MINOCA發病率的41.7%[17]。目前其病因尚不清楚，有研究指出可能與微血管功能不良、多支血管痙攣、壓力反射異常、兒茶酚胺誘導心肌頓挫等因素有關[18]。該病多發于應激情況下的絕經后女性，其臨床癥狀類似于急性心肌梗死。心電圖可表現為ST段抬高、QT間期延長、T波倒置；肌鈣蛋白可有輕至中度的升高；心臟超聲表現為一過性的左心室心尖和中部氣球樣改變伴運動功能減弱，而基底部功能正常甚至收縮增強。左心室造影表現為收縮末期心尖及中部心腔擴大，而基底部縮窄[19]。冠狀動脈造影往往不能發現其異常，若可疑為MINOCA，則考慮行左心室造影或聯合心臟磁共振檢查，有助于診斷。

2.5冠狀動脈斑塊陽性重構 冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂一直被認為是MINOCA的發病原因之一，其可形成急性冠狀動脈內血栓，導致非致命性心肌梗死。其發病特點與阻塞性心肌梗死不同。阻塞性心肌梗死往往發生于冠狀動脈栓塞下，病理表現為裸露的內皮、凸向腔內的脂質斑塊和平滑肌細胞增生導致的增厚的內皮[20]。非阻塞性心肌梗死常發生于偏心性、陽性重構的軟斑塊上，這些斑塊表現為巨大的脂質池和薄纖維帽等易損特征，因為陽性重構而離心性發展，這種血管雖無明顯狹窄，但因其管腔直徑大，血管壁壓力大，內皮受損及斑塊破裂的風險增加。一旦斑塊破裂內膜損傷，內膜下膠原纖維暴露，引發血小板聚集，而且血管內皮表面缺失，導致透明質酸濃度升高、受體CD44高表達，都將會引起血栓形成，導致急性心肌梗死[21-22]，再加上纖溶系統參與其中，冠狀動脈內血栓自溶，即可表現為非阻塞性心肌梗死。常規的冠狀動脈造影只能發現腔內病變的斑塊，此種情況下可選擇IVUS及OCT檢查，不僅能發現非狹窄性病變，還能評估其穩定性。

2.6其他 冠狀動脈血管炎、類心肌梗死心肌炎、心肌耗氧供需失衡、冠狀動脈栓塞、高凝狀態、冠狀動脈微血管病變等，這些非冠狀動脈粥樣硬化因素同樣能引起冠狀動脈狹窄，導致ACS。

3 治療

3.1動脈粥樣硬化斑塊破裂 MINOCA常見發病原因之一就是冠狀動脈粥樣斑塊破裂，其斑塊破裂可能有血栓栓塞、血栓形成及血管痙攣所致，所以，ESC建議行12個月的雙聯抗血小板治療，并終生單一抗血小板治療[23]。如果冠狀動脈造影發現粥樣硬化程度較輕，也可行他汀類藥物治療。研究表明，心肌梗死后他汀類降脂藥物長期治療可顯著增加纖維帽厚度，增加斑塊穩定性[24]。

3.2自發性冠狀動脈夾層 自發性冠狀動脈夾層往往發生于無粥樣硬化基礎的血管上，因此，不推薦他汀類藥物治療[13]，由于介入治療及支架置入術可能會使夾層進一步擴大，所以目前提倡保守治療。必要時可以給予藥物治療及再血管化對癥處理，根據夾層發生的部位及血管的大小來確定治療方案[25]。

3.3冠狀動脈痙攣 冠狀動脈痙攣一般選擇非特異性血管擴張劑，常用的有硝酸酯類藥物及鈣離子拮抗劑類藥物[26]。研究表明，鈣離子拮抗劑可以有效預防血管痙攣性心血管事件的發生[27-28]。效果不理想時可加用鹽酸法舒地爾。必要時可行冠狀動脈支架置入術、選擇性交感神經切斷術等。

3.4應激性心肌病 應激性心肌病導致的MINOCA病因復雜，目前尚無確切的治療指南。現有以下經驗性治療：①左心室功能障礙者可使用血管緊張素轉換酶抑制劑；②左心室流出道受阻者可使用β受體阻斷劑；③有心源性休克癥狀者可使用正性肌力藥、主動脈內球囊反搏及應用左心室輔助裝置；④若有室壁血栓形成風險的可使用抗凝藥物；⑤盡量避免使用擬交感神經類藥物。

3.5其他 除了以上和目前已有的經皮冠狀動脈介入術(PCI)、冠狀動脈旁路移植術(CABG)外，干細胞療法已逐漸成為治療MINOCA的研究熱點。目前已有多種干細胞研究取得了循證醫學的支持，其能促進心肌的再生和血管重建[29]，這將為心肌梗死患者提供更好的治療。

4 預后

既往研究認為，與阻塞性冠狀動脈疾病(冠狀動脈狹窄≥50%)相比，非阻塞性(冠狀動脈狹窄1%～49%)的患者預后更好[30-31]，其生存率與冠心病危險因素及發病原因密切相關。但目前對于非阻塞性急性心肌梗死的預后情況卻了解甚少。盡管也有少數研究比較阻塞性與非阻塞性急性心肌梗死患者的預后情況，但樣本量較少，研究事件發生率較低，尤其是對其近、遠期病死率和死亡原因未進行詳細分析研究。最新發表在《歐洲心臟雜志》(EHJ)上的一項研究[32]彌補了上述空白。

目前為止，該研究作為非阻塞性心肌梗死最大的研究之一，得出如下結論：與冠狀動脈阻塞性STE-ACS患者相比，冠狀動脈非阻塞性STE-ACS患者短期生存率較高，而遠期生存率與其相似或較差。與正常人群相比，冠狀動脈非阻塞性STE-ACS患者近、遠期生存率均較低，且冠狀動脈非阻塞性STE-ACS患者多死于非心血管病因。

綜上所述，MINOCA是一種病因復雜的綜合征，其發生冠狀動脈事件的風險高，預后差，引起越來越多的醫務工作者的重視，因其病因尚不明確，有待今后對MINOCA展開進一步的臨床研究，修正完善其發病機制，探討其潛在病因，選擇針對病因的個體化、精準化的治療，使患者達到最優化的臨床預后。