梗死后心室重構的意義及預防

楊思聰，董少紅

深圳市人民醫院心內科，廣東深圳 518020

目前急性心肌梗死是患者發生心力衰竭的主要原因之一，在臨床上引發急性心肌梗死心力衰竭的主要誘因就是心室重構，現有研究主要側重點在減緩患者心力衰竭的過程，通過不同的藥物來減輕左心室的障礙程度，進一步的預防和治療策略還需要研究[1-2]。

隨著我國梗死后發生心室重構導致慢性心力衰竭發生率的逐步提高，近幾年對如何恢復不良的心室重構現象產生了大量的研究，因為急性心肌梗死后左心室重構一個復雜的過程，在梗死區域會出現心肌膨出和變薄的現象，而其他區域會出現心肌增厚現象，從而導致心室出現不協調性的擴張，所以如何利用在梗死出現后的不同階段進行心室重構調節，是心肌梗死后心室重構預防和恢復正常心肌的關鍵所在[3]。

1 梗死后心室重構的定義

心室重構，從廣義上來講，是心血管系統（包括心肌細胞，內皮細胞，平滑肌細胞、細胞質和間質）對于血液動力學改變、新陳代謝、炎癥刺激的變化過程，開始是功能性、代償性、適應性的改變，當刺激因素持續存在，將導致結構上永久的病理性改變[4]。

2 梗死后心室重構的病理生理學

梗死后心室重構是一個慢性的長期存在的過程，從大體上講，主要包括心室大小、形狀和組織結構甚至間質結構改變；從分子層面上講，主要有細胞的壞死、凋亡，纖維化的發生和膠原纖維的降解等。這些過程主要受炎癥應答、神經激素激活和機械刺激的影響。

AMI心室重構分為兩個階段：早期階段（72 h內）和晚期階段（超過72 h）。前者指的是梗死區膨脹，梗死室壁在室腔壓力的作用下不斷變薄、擴張、膨脹，是心臟破裂和動脈瘤形成的高發階段。后者指整體心室的擴張，隨著時間的發展，梗死區域和非梗死區域在不平衡的壓力作用下，心室壁肥大，心室變形。持續升高的室壁壓力導致膨脹，邊界區的瘢痕化和收縮功能下降[5]。

3 心室重構的影響

3.1 早期并發癥

如上所述，梗死后心室重構的早期階段就是在心室腔的壓力下，發生梗死區膨脹。局部區域不斷變薄，容易出現心臟破裂、室壁瘤等危險的并發癥。

3.2 心功能不全

心室重構是一個慢性持續的過程，由于纖維化的不斷發生，最終造成收縮功能和舒張功能的障礙。在重構發生的過程中，為了維持正常的排出量，在短期內心肌代償性肥大。但是由于結構的慢性改變，心肌纖維增多而線粒體相對減少，心臟能量代謝失衡，造成心肌收縮功能減低。此外,由于心室重構使膠原增多、心肌纖維化,導致心室壁組織硬度增加、心室舒張功能障礙、心室被動充盈受限、舒張末容積減小、心排血量減少[6]。

4 預防的原理及措施

治療的時間和持續時間可能對心室重構結果有深刻的影響。是否在早期（梗死過程中），較早期（梗死完成后但沒有明顯的膠原纖維沉積前）或晚期（膠原纖維沉積后，心臟修復完成時）或很晚期（心臟修復完成后）開始治療對梗死的預后有不同的影響。在梗死的一個甚至多個階段治療也有不同的預后。在梗死的極早期治療，并持續治療至心臟修復完成后能獲得最大的效益[7]。當前的治療策略僅僅停留在減緩心力衰竭的病程，進一步的治療策略需要研究。心肌梗死當前的治療主要建立在迅速的血管再形成基礎上，用藥物減輕左心室的負荷。

4.1 再灌注療法

溶栓治療和首次PCI是兩種常用的再灌注療法[8]。在Liyew Desta等人[9]對1996—2008年全瑞典心肌梗死患者的數據研究當中，對心肌梗死患者的治療中，PCI技術的應用不斷增加。再灌注的治療策略成為心肌梗死治療的主要方法。在患者發病早期及時進行首次PCI的效益比溶栓效果好。但是，首次PCI并不是每個醫院都能做。發病90 min內完成球囊反搏術降低了心肌梗死的死亡率。如果不能及時開始PCI，若能在短時間內轉送患者，進行溶栓治療也是有利的。但是，在PCI之后常常發生遠端微血管的血栓性阻塞,仍然有心室重構的發生[10]。

4.2 抵抗RAAS的治療

ACEI與ARB通過共同的生化途徑來抵抗RAAS活化從而抑制心室重構。在RAAS中，尤其局部RAAS，ANG2起主導作用。早期使用ACEI或ACEI有效替代藥物ARBs，可有效地抑制心肌梗死后心室重構過程，降低死亡率。但長期單獨使用ACEI或與ARBs聯合使用出現了“醛固酮逃逸”現象，此時應用醛固酮受體拮抗劑可協助ACEI控制醛固酮水平，減少心肌纖維化，改善心室重構，降低心力衰竭患者死亡率。因此，醛固酮受體拮抗劑成為了一種重要的治療心力衰竭的輔助藥物。當前主要有4種調節RAAS的藥物：ACEI，ARB，腎素抑制劑，醛固酮受體阻滯劑[11]。

4.3 β受體阻滯劑

既往認為β受體阻滯劑對梗死后心肌重構的應用的研究并不清楚。有研究顯示，它能防止甚至逆轉心力衰竭患者的左心室重構。美托洛爾可抑制左心室的反應性肥厚、抑制兒茶酚胺對心肌的直接促生長作用，從而抑制膠原纖維沉積，減輕AMI后心力衰竭患者的心室重構，而新一代藥物卡維地洛更是顯示出良好的效果，在AMI后長期應用可改善心室重構，防治心力衰竭[12]。

4.4 抗炎治療

梗死后，局部病理因素的刺激觸發炎癥應答，炎癥因子往梗死區域遷移。炎癥因子早期可決定心肌細胞的存活，可誘導其存活肥大或凋亡，還可以降低心肌收縮力。晚期可活化基質金屬蛋白酶，進而影響基質的沉積。有一部分動物實驗表明，抗炎治療對改善心肌梗死后重構有效，但是效果并不肯定，受個體因素影響大，且沒有在臨床上獲得效果。目前，沒有炎癥抑制劑被證明可以比標準療法更加改善臨床預后。目前有更多的研究集中在針對某一單一的靶點或信號通路，但仍有待證實。如何避免過度的炎癥反應和維持炎癥反應的平衡是關鍵[13]。

4.5 生活方式改變

臨床研究表明，運動對冠心病、AMI后心功能恢復、降低死亡率、改善預后有益。運動訓練主要對冠心病有3個方面臨床療效：①對于內皮細胞/外周血管，擴張血管，減少血管收縮，降低外周血管的阻力。②對于心室功能，降低心臟后負荷，降低交感神經興奮性，提高舒張和收縮功能。③減少某些危險因素如高血壓，糖尿病，血脂異常，肥胖。但運動訓練通過什么機制影響心室重構，尚存在認識不足。候伊玲等人的大鼠實驗研究表明，AMI后心肌AngⅡ含量及NADPH氧化酶活性顯著升高，進而抑制ECM膠原異常降解及纖維化，從而改善AMI后心室重構和左室泵功能。國外研究顯示運動訓練通過影響內皮功能，調節機體內活性氧-抗氧化系統的平衡 （增加抗氧化物酶和減少活性氧生成酶），從而減少冠心病中血管的損傷[14]。此外，運動訓練的強度和時間也非常重要。Mark Haykowsky等人[15]的meta分析顯示，運動訓練對臨床癥狀穩定的心梗病患者的心室重構有益。在梗死早期（1周）和持續3月以上能獲得最大益處。而且在兔子的心肌梗死模型中，有人觀察到適當的缺氧運動減小梗死范圍，可增加毛細血管密度，修復梗死后心室重構，提高心室功能和降低了死亡率。

4.6 細胞及分子層面的治療

miRNA抑制、干細胞增殖等。干細胞治療心臟疾病是當今研究的熱點。干細胞被認為是心臟疾病的最終治療方法，但仍存在問題亟待解決：①損傷的性質和類型；②治療的時間；③細胞植入宿主心肌的存活能力。選擇什么類型的干細胞和干細胞在宿主中存活能力也非常關鍵，因為干細胞容易受到缺血環境的影響[15]。其中骨髓干細胞的移植展現出比較良好的臨床預后，提高左心室功能，增加心肌灌注，但對瘢痕組織沒有多大作用。

考慮到miRNA在基因調節中的關鍵作用，miRNA有可能成為潛在的藥物治療靶點。目前也有研究表明，miRNA-208a在心肌梗死中增加心肌內皮糖蛋白的表達和纖維化。在心血管領域，有臨床前研究表明微小RNA可能用于治療多種疾病，心力衰竭，血脂異常等。但是特異性和靶向給藥的難關有待攻克，并沒有應用到臨床上。在心力衰竭大鼠模型實驗中，miR-25抑制劑的使用有效地恢復心肌功能和提高存活率[16]。

5 結語

盡管在如今醫療技術飛速發展的前提下，急性心肌梗死的發生率和死亡率已經明顯下降，但是梗死后發生心室重構導致慢性心力衰竭的發生率卻增高了。早期多應用單一的方法治療心室重構，現在越來越流行兩種方法的聯用。特別在運動訓練對心室重構影響這方面，多個研究表明適度的運動訓練對心室重構有益，但其具體機制仍不是很清楚。基于細胞層面的治療和融入生長因子的生物材料的應用近年來也發展地相當迅速，多種生長因子、生物材料、細胞類型已被研究。但是，它們能被應用到臨床上還有一定的難度。因為心臟修復是細胞、血管、營養因子、細胞外基質綜合作用的結果，需要多個領域的專家共同努力去攻克難關。

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