重癥急性胰腺炎相關心臟損害發病機制的研究進展

蔣超， 馬孟霞， 琚堅

(昆明醫科大學第二附屬醫院特需病區， 云南 昆明 650101)

急性胰腺炎與高分解狀態有關，且其并發癥可導致多器官衰竭和死亡[1]。胰酶自身消化、氧化應激、自噬作用異常、全身炎癥反應、微循環障礙等均在急性胰腺炎的發生發展中起重要作用[2-3]。臟器功能障礙是急性胰腺炎早期死亡的主要原因，最常見的是急性腎衰竭及肺損傷，心臟受累在急性胰腺炎中并不常見，但死亡率高。在急性胰腺炎時，心臟超微結構可能會發生改變，包括心肌細胞水腫、心肌肥厚、心肌間質膠原沉積等[4-5]。在臨床實踐中，急性胰腺炎患者常出現多種心電圖改變以及心功能異常[6]，且并發急性心肌梗死、心包壓塞均有報道[7-8]，甚至可導致應激性心肌病[9]。由于急性胰腺炎并發心臟損害的發病機制仍不清楚，因此，本文就近年來有關急性胰腺炎相關心臟損傷發病機制的研究進展進行綜述，以提高對重癥胰腺炎心臟損害的認識。

1 炎癥因子

在急性胰腺炎病理生理機制中，最為廣泛的認識是胰酶提前激活導致胰腺自身消化，繼而出現局部及全身性炎癥反應[10]。NF-κB是一種胞內轉錄調節因子，在急性胰腺炎早期即活化[11]，調節多種促炎因子(如IL-1、IL-6、IL-8、IL-33等)及抗炎因子(如IL-10)的產生和釋放入血。這些炎癥因子均具有生物活性，產生過量會導致多個臟器功能損害。

1.1 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

有關研究[12]顯示，TNF-α濃度在急性胰腺炎患者血清中明顯升高，輕型急性胰腺炎(MAP)第1天就到達高峰，而中度重癥急性胰腺炎(MSAP)及重癥急性胰腺炎(SAP)患者血清中第4天達到高峰，因此動態監測TNF-α可用于急性胰腺炎嚴重程度的評估。TNF-α主要由單核細胞產生，是一種重要的促炎因子，在組織損傷區域和炎癥性疾病中升高，可通過上調黏附分子，如血管細胞黏附分子-1(VCAM1)，加重心臟炎癥反應[13]。張浩等[14]的研究顯示，急性胰腺炎模型大鼠TNF-α含量明顯增加，與鈣調蛋白一起通過抑制心肌細胞鈣離子通道，介導急性壞死性胰腺炎心肌損傷。此外，TNF-α還可刺激心肌細胞表達功能性的腫瘤壞死因子受體-1(TNFR1)，啟動心肌細胞凋亡[15]。還有研究[16]顯示，TNF-α可以通過NO依賴途徑導致心肌電活動異常。

1.2 IL-1β

IL-1β屬于IL-1超級家族的一員，主要由單核細胞、內皮細胞等在炎癥過程中產生，參與急性胰腺炎的炎癥反應。急性胰腺炎患者血漿中IL-1β明顯升高，且隨著SAP的病情加重而逐漸升高[17]。Khoury等[18]的研究顯示，IL-β可減少L型鈣通道，而L型鈣通道是動作電位時程的決定因素，而且與電-機械活動偶聯有關，因此IL-1β可通過鈣通道影響心肌功能。另一項研究[19]顯示，IL-1β通過釋放細胞色素C進入細胞質，進而激活caspase-3促進心肌細胞凋亡。

1.3 IL-6

Sterny等[20]對232例急性胰腺炎患者進行分析研究，顯示SAP患者血清IL-6濃度顯著高于MAP患者。也有研究顯示，血漿IL-6濃度與急性胰腺炎合并腹膜炎行腹膜透析治療的心血管事件發生率相關[21]，進一步證實IL-6可能在急性胰腺炎并發心肌損傷中起一定作用。IL-6由單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞和成纖維細胞等多種細胞產生。Wang等[22]研究顯示，IL-6可能通過增加TGF-1介導的MMP2/MMP3信號誘導肌纖維增生、分化和纖維化。此外，IL-6在血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)導致的心肌肥厚、纖維化及凋亡中起到重要作用[23]。

1.4 IL-18

IL-18是一種前促炎因子，曾被命名為IFN-γ，主要來源于單核細胞和巨噬細胞。Janiak等[24]的研究顯示，急性胰腺炎患者入院第1、3、5天IL-18水平明顯高于健康對照組，并且IL-18濃度與CRP濃度相關。因此認為IL-18可作為急性胰腺炎嚴重程度的一個早期指標。Toldo等[25]的動物研究顯示，IL-1β引起IL-18明顯升高，運用IL-18受體阻滯劑后，IL-1β引起的心肌收縮功能障礙消失，說明IL-1β通過增加IL-18水平影響心肌收縮功能。Xiao等[26]通過動物研究顯示，在β腎上腺素受體過度激活下，IL-18在觸發心肌炎癥及重塑中起重要作用。此外，IL-18可通過加強TNF-α的作用，導致心肌壞死及心肌血管內皮損傷[27]。

2 心臟微循環改變

各種病理狀態下，心肌微血管結構遭到破壞或者各種調節機制異常及血液黏度增加，導致心臟微循環發生改變，進而影響心肌灌注，造成心肌細胞損傷及心臟功能障礙。急性胰腺炎患者心臟的微循環改變可能主要涉及以下3個方面。

2.1 血管內皮損傷

在SAP早期，NF-κB過度活化，激活單核巨噬細胞及粒細胞系統，釋放大量炎癥因子，導致血管內皮的損傷[27]。此外，急性胰腺炎時活化的中性粒細胞釋放微粒質膜小泡，內含有髓過氧化物酶，該酶可催化產生大量的氧自由基，損傷血管內皮細胞[28]。

2.2 血管舒縮調節失衡

生理條件下，血管的舒縮受多種體液因子調節，其中由血管內皮細胞分泌的內皮素-1具有強力的縮血管效應，且冠狀動脈比外周動脈可能更容易受到影響[29]，而NO則可抑制內皮素-1釋放，拮抗內皮素-1的縮血管效應[30]。此外，具有縮血管效應的血栓素A2(TXA2)與舒血管作用的前列環素保持動態平衡，共同調節血管緊張度。Milnerowicz等[31]研究顯示，SAP患者血漿內皮素-1平均濃度較MAP患者明顯升高，并且隨著病情的好轉而恢復正常。吳鋼等[32]研究顯示，SAP患者中，在一般治療基礎上單用生長抑素治療的對照組內皮素-1及NO水平在發病后均升高，內皮素-1/NO比值在發病后逐漸升高，12 h后下降，24 h后又升高，在72 h達到高峰。梁超等[33]研究顯示，SAP患者早期TXA2/前列環素比值較體檢健康組升高。由此可見，急性胰腺炎時，由于多種舒縮血管物質比例失衡，可能導致冠狀動脈處于痙攣狀態，導致心肌血流量減少。

2.3 血液黏度增加

SAP時，在炎癥因子(如TNF-α)、缺血-再灌注、內皮素-1等作用下，毛細血管內皮損傷，通透性增大，可出現毛細血管滲漏綜合征[34]，大量組織液和炎性滲液進入第三間隙，導致血容量減少。此外，研究顯示[33,35]，急性胰腺炎患者TXA2及血清血小板活化因子(PAF)明顯升高，兩者均有強促凝作用。加之血液濃縮、血管內皮損傷及血流學改變，容易形成微血栓，阻塞微血管，進而導致心肌缺氧，心肌細胞線粒體受損，從而發生心肌缺血壞死。

3 自主神經功能失調

疼痛為胰腺炎最常見癥狀，由于疼痛的刺激，加之血容量減少，導致交感神經興奮。已有研究[36]證實，SAP早期存在自主神經功能失調，表現為交感興奮性增加，迷走神經興奮性減弱。交感神經興奮時，釋放大量腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺。動物研究[37]顯示，與非急性胰腺炎大鼠相比，急性胰腺炎大鼠血漿腎上腺素水平升高至25倍。高濃度的兒茶酚胺可導致心肌細胞可逆性損傷。Wallner等[38]研究已證實，急性兒茶酚胺暴露可引起10%小鼠心肌細胞的可逆性損傷。并且，循環中過高的兒茶酚胺濃度必然導致應激性心肌病已得到廣泛認可。此外，交感神經系統興奮時，交感-腎素-血管緊張素系統活性增強，生成的AngⅡ在心肌重塑和損傷中起重要作用[39]。而且，Frolkis等[40]通過心肌缺血-灌注實驗，證實AngⅡ和TNF-α可能協同作用，共同促進了心肌損傷的發生。

4 內毒素

由于低血壓和腸黏膜局部缺血，SAP時細菌容易從腸腔進入全身循環。動物研究[41-42]顯示，SAP大鼠腸道黏膜嚴重受損，腸道菌群紊亂，血漿內毒素濃度明顯升高。譚超超等[43]的實驗顯示，SAP組大鼠內毒素水平較MAP組明顯升高，與TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子的峰值相關，炎癥因子的過度產生可能是SAP時內毒素致心肌損傷的重要因素。此外，內毒素還可以直接損傷心肌細胞。馮德光等[44]通過給成年Wistar大鼠注射內毒素，顯示內毒素所致的心肌損傷可能與α-肌動蛋白基因表達下調有關。Wang等[45]在內毒素誘導的動物模型中發現，心肌組織中的解偶聯蛋白表達升高，而心功能和心肌能量代謝明顯降低，呈現負相關，提示內毒素也可能通過影響心肌能量代謝導致心肌損傷。Watts等[46]的研究顯示，膿毒癥休克小鼠心肌組織中caspase-3較對照組升高1倍，進而推測心肌細胞凋亡可能在內毒素心肌損傷中起一定作用。由此可見，內毒素既可以通過增強炎癥因子的表達而損傷心肌，也可通過直接影響心肌代謝、干擾凋亡等多種途徑導致心肌死亡。

5 自噬作用

正常生理情況下，細胞內的自噬作用是清除體內衰老的細胞和蛋白質。急性胰腺炎出現全身炎癥綜合征時，機體處于應激狀態。強有力證據表明[47]，在應激條件下，自噬會導致心肌細胞死亡，這可能與蛋白質及細胞器(如線粒體)的過度分解、存活因子退化以及其他形式的自噬交叉或自噬小體過度形成有關。因此，自噬作用異常在急性胰腺炎相關心臟損傷中起一定作用，但仍需進一步的研究。

6 總結與展望

急性胰腺炎相關心肌損傷涉及炎癥因子及介質、心臟微循環、自主神經等多種因素。炎癥因子可損傷血管內皮，導致心臟微循環障礙，也可致交感神經興奮，同時，內毒素也進一步促進炎癥反應等。各因素相互作用，形成一復雜的網絡，最終導致心肌的損傷以及心臟功能受損。

雖然多種機制可能參與重癥急性胰腺炎相關心臟損傷，但具體發病機制仍不清楚。此外，目前關于SAP相關心臟損傷發病機制，多數來自于動物實驗研究及間接證據。因此，具體的發病機制仍有待于進一步研究。

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