夏枯草藥理作用與臨床應用研究進展

姚 洋 李定祥 張 杰

中藥夏枯草為唇形科植物夏枯草 (Prunella vulgaris L．)的干燥果穗。夏枯草性寒，味苦、辛，具有清火明目、散結消腫等功效。隨著現代研究對夏枯草的不斷深入，其化學成分分析和藥理作用機制愈發明確，臨床應用也更加廣泛。因此有必要就夏枯草近年來活性成分、藥理作用及作用機制和臨床應用等研究進展進行分析總結，為夏枯草的臨床應用提供依據。

1 夏枯草的化學成分

夏枯草含有的化學成分種類較多，主要包括多糖類、有機酸類、黃酮類、三萜及其苷類化合物以及甾醇類等。夏枯草中多糖含量約占10%，為夏枯草中含量最高的重要活性成分。近年來，李超等[1-2]從夏枯草中分離純化出3種活性多糖P1-P3，成分分析表明其組成成分大都含有半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖[2]。Feng L.等[3]從夏枯草中分離純化出三種活性多糖P31、P32和P33，主要成分P32經組分分析，其主要由鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖和半乳糖組成。

夏枯草中有機酸主要包括酚酸和長鏈脂肪酸。酚酸是廣泛存在于夏枯草中的一類主要活性成分，文獻報道夏枯草中酚酸主要有迷迭香酸、迷迭香酸丁酯、咖啡酸、丹參素、迷迭香酸甲酯、3，4-二羥基苯甲酸等[4]。長鏈脂肪酸類多為油酸、花生油酸、月桂酸、棕櫚酸等[5]。

2 夏枯草的藥理作用

2.1 抗腫瘤作用 夏枯草具有明顯的抗腫瘤作用。研究發現，夏枯草對甲狀腺癌、乳腺癌、淋巴癌、結腸癌、膀胱癌等均有抑制作用。

2.1.1 抗甲狀腺癌作用 殷德濤等[6]研究證實夏枯草對甲狀腺乳頭狀癌細胞TPC-1有明顯的抑制作用，并且可上調CCDC67基因。卷曲螺旋結構域蛋白67基因CCDC67是一種抑癌基因[7]，在TPC-1中表達缺失，說明CCDC67可以作為一種新的抑癌基因在甲狀腺乳頭狀癌細胞惡性轉化的過程中發揮一定的作用[8]。夏枯草在抑制TPC-1的細胞生長的同時可以上調CCDC67的表達，這一結果可能為甲狀腺乳頭狀癌的基因治療提供了新思路。熊燚等研究了夏枯草對不同病理類型的人甲狀腺細胞均有不同程度的抑制增殖作用[9]，其中夏枯草抑制人甲狀腺乳頭狀癌細胞K1細胞增殖作用明顯，并可誘導K1細胞凋亡。夏枯草作用K1細胞24 h發現胞漿內凋亡蛋白Bax、 細 胞 色 素 C（Cyto C）、 Caspase-9、 活 化 的Caspase-3（Cleaved Caspase-3） 表達增多，說明其抑制K1細胞增殖并誘導凋亡的機制可能與活化線粒體凋亡通路有關[10]。在甲狀腺癌的中藥聯合治療研究方面，蒙雯雯等發現夏枯草聯合小劑量山慈菇對甲狀腺癌細胞增殖的抑制作用明顯[11]。

2.1.2 抗乳腺癌作用 周亞敏等[12]對夏枯草果穗極性部位提取分離出的化合物進行了體外抗腫瘤活性篩選，發現其中部分化合物對乳腺癌細胞MCF-7有明顯抑制作用。吳元肇等[13]同樣研究證實夏枯草口服液提取物可誘導MCF-7細胞產生凋亡，并研究表明夏枯草提取物在mRNA水平降低MCF-7細胞內雌激素應答基因的表達，抑制雌激素受體ERα的mRNA合成，從而減少ERα蛋白水平和抑制ERα介導的信號。

2.1.3 抗淋巴瘤作用 陳長英等[14]發現夏枯草提取物在體內外均能抑制小鼠T細胞淋巴瘤EL-4細胞的生長，并誘導腫瘤細胞凋亡。章紅燕等[15]進一步研究表明中高劑量的夏枯草提取物作用于EL-4細胞，細胞內Bax蛋白表達增加而BC2蛋白表達下降，從而提示夏枯草抑制T淋巴腫瘤生長的作用機制可能與其調控Bax蛋白及BC2蛋白表達有關。

2.2 抗炎抗菌作用 夏枯草解熱鎮痛的抗炎作用明顯，并對部分細菌的生長有抑制作用。嚴東等[16]研究顯示，夏枯草莖葉和果穗水提物均有一定的抗炎作用，二者均能顯著抑制大鼠足趾腫脹并顯著降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量。李海峰等[17]發現復方白毛夏枯草能降低血清TNF-α和白介素-1β（IL-1β） 含量。此外，夏枯草對金葡菌、青霉及黃曲霉等有抑制和抵抗作用，對結合桿菌具有有效抑制。

2.3 免疫調節作用 夏枯草對免疫具有免疫增強和免疫抑制雙向的調節。王文佳等[18]研究了復方白毛夏枯草給藥的小鼠免疫能力的變化，發現小鼠腹腔巨噬細胞數量增加，吞噬能力增強，血清中IgG含量升高，認為復方白毛夏枯草對實驗小鼠免疫功能總體上表現為免疫增強效應。在免疫抑制方面，Sun H.X.等[19]研究發現夏枯草乙醇提取物能夠顯著抑制免疫小鼠體內由伴刀豆球蛋白A（Con A）、脂多糖（LPS）和卵清蛋白（OVA）介導的脾細胞擴散，以及顯著降低免疫小鼠的IgG、IgG1、IgG2b總水平。這說明夏枯草乙醇提取物能夠抑制小鼠的細胞免疫和體液免疫應答。

2.4 抗氧化作用 夏枯草多糖是夏枯草的主要活性提取物之一，研究發現，夏枯草多糖在清除自由基、抗氧化方面有明顯作用。王瑩瑩等[20]研究表明夏枯草酸性多糖能夠有效的清除NO2-自由基，并且具有較強的還原能力和對鐵離子的螯合能力，同時對DPPH自由基和羥基自由基的清除能力也很顯著[21]。此外，夏枯草的另一活性成分黃酮類化合物，也具有顯著的DPPH自由基和羥基自由基的清除能力，以及鐵離子還原能力、總抗氧化能力和β-胡蘿卜素漂白能力[22]。

2.5 其他作用 夏枯草在降血壓、降血糖等方面也有一定作用。梁建欽等[23]發現夏枯草提取物可能通過降低血管緊張素Ⅱ和升高一氧化碳來起到降血壓作用。莊玲玲等[24]發現夏枯草水提物對豬胰α-淀粉酶有抑制作用，提示夏枯草具有抑制單糖吸收的作用，從而抑制血糖的升高。

3 夏枯草的作用機制

夏枯草具有明顯的抗腫瘤、抗炎抗菌、調節免疫等作用。綜合多方研究表明，夏枯草可能主要通過調節以下三條信號通路而產生藥理作用：（1）夏枯草可激活細胞凋亡的線粒體通路，使促凋亡蛋白Bax表達上調、抗凋亡蛋白Bcl-2表達下調，從而促進細胞色素C（Cyto C）的釋放，激活caspase-3，誘導細胞凋亡；（2）夏枯草通過FAS信號通路激活caspase-8，進而激活caspase-3,6,7，促進細胞凋亡； （3） 通過NF-κB信號通路調節免疫：腫瘤壞死因子TNF作用于腫瘤壞死因子受體TNFR，引起NIK，IKK，IκB等一系列因子釋放，激活NF-κB信號通路，產生炎癥；夏枯草可抑制NF-κB信號通路，從而抑制炎癥發生，并啟動免疫調節。

3.1 夏枯草對線粒體通路作用研究 范鵬鶯等[25]研究了夏枯草提取物對人乳頭瘤病毒（HPV）陽性人宮頸癌細胞的凋亡作用，發現劑量相關地抑制HPV陽性人宮頸癌細胞SiHa、HeLa活力，誘導SiHa、HeLa細胞凋亡，使SiHa、HeLa細胞周期阻滯在G0/G1期，抑制其增殖；顯著上調SiHa、HeLa細胞內Cle caspase 3、Cle caspase 9、Bax表達，下調Bcl-2表達。Bax蛋白和Bcl-2蛋白在多種腫瘤細胞中表達，Bax具有促進細胞凋亡作用，Bcl-2具有抑制細胞凋亡作用[26]。細胞Bcl-2和Bax比例改變可調節細胞凋亡，當Bcl-2占優勢時，細胞具有抗凋亡作用；相反，當Bax過表達時，細胞易發生凋亡[27]。在甲狀腺乳頭狀癌細胞TPC-1和濾泡性甲狀腺癌細胞FTC-133中同樣發現了夏枯草上調Bax和caspase-3表達、下調Bcl-2表達的作用[28]。在對肝癌細胞HepG2的研究中發現，夏枯草的主要化學成分迷迭香酸可激活抑癌基因P53，從而促進線粒體通路，促進細胞凋亡[29]。

3.2 夏枯草對FAS信號通路作用研究 Chen Y.Y.等通過western blot分析了夏枯草主要活性成分迷迭香酸（RA）對FAS細胞凋亡信號通路的作用。研究發現，迷迭香酸能夠能夠上調死亡受體Fas和Fas死亡結構域銜接蛋白FADD的表達，從而激活FAS信號通路，提高腫瘤壞死因子TNF-α和caspase-8的表達，從而促進細胞凋亡。

3.3 夏枯草抑制NF-κB信號通路研究 任為等[30]建立了雄性昆明小鼠肝癌H22皮下移植瘤模型，研究了夏枯草主要成分迷迭香酸對腫瘤生長的抑制作用。研究發現迷迭香酸組腫瘤組織發生明顯細胞凋亡，Bax,caspase-3蛋白表達顯著升高，Bcl-2表達顯著降低，同時NF-κB的mRNA表達顯著減少，NF-κB信號通路受到抑制。Cao W.等[31]發現，在H22皮下移植瘤模型的小鼠體內，迷迭香酸能夠使IL-1β、IL-6等因子表達降低，有效抑制腫瘤生長和異種移植瘤微環境的NF-κB表達，起到明顯的抗炎抗腫瘤作用。Zhou M.W.等[32]發現在人角質細胞中，迷迭香酸可顯著降低聚肌胞苷poly(I:C)誘導的炎癥因子IL-1β，IL-6，IL-8，CCL20和 TNF-α的表達，并下調NF-κB信號通路。

4 夏枯草的臨床應用

4.1 治療甲狀腺疾病 臨床研究證實，夏枯草口服液在治療甲狀腺腫、亞急性甲狀腺炎等甲狀腺疾病療效顯著。楊坤等[33]研究了夏枯草口服液對不同甲狀腺功能狀態的甲狀腺腫大患者的治療效果，發現在經典治療基礎上聯合應用夏枯草口服液可使甲狀腺縮小程度更明顯。對于氣郁痰阻型結節性甲狀腺腫，單純服用夏枯草口服液3個月療程即可有效縮小甲狀腺結節大小，聯合使用優甲樂則改善結節大小方面效果更優[34]。安艷芳等[35]研究同樣發現，夏枯草口服液聯合口服左甲狀腺素鈉片臨床療效總有效率可達84.85%，明顯優于單純口服左甲狀腺素鈉片（有效率51.52%），說明夏枯草口服液能顯著提高氣郁痰阻型結節性甲狀腺腫的臨床療效。對于毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。?，吳勝本[36]在傳統治療方法上加服夏枯草口服液，對比傳統方法發現，二者均可使Graves病患者甲狀腺功能明顯好轉、甲狀腺明顯縮小，但加服夏枯草口服液療效更明顯、甲狀腺功能改善更快，且復發率明顯降低。

夏枯草口服液不僅可明顯提高甲狀腺腫的治療效果，在亞急性甲狀腺炎的治療上也療效顯著。夏枯草口服液聯合小劑量潑尼松治療亞急性甲狀腺炎，療效優于潑尼松常規療法，并且聯用夏枯草口服液降低潑尼松服用劑量也導致了復發率的降低[37]。商建華等[38]采用夏枯草口服液、潑尼松片、左甲狀腺素片三聯療法治療中老年亞急性甲狀腺炎，可顯著提高療效、降低復發率、快速緩解癥狀縮短療程，并且可明顯減少激素的使用。

4.2 治療乳腺疾病 夏枯草口服液廣泛用于乳腺疾病的治療，其中用于治療乳腺增生和乳腺炎的研究眾多且療效顯著。對于輕中度乳腺增生，服用夏枯草口服液4個療程多能痊愈[39]。夏枯草口服液可能通過調節患者脂代謝紊亂來改善乳腺增生癥狀，應用夏枯草口服液治療后，乳痛和腫塊明顯減輕，乳腺超聲和血脂檢測顯示患者乳腺增生明顯改善[40]。夏枯草口服液止痛、消炎抗菌、活血化痕作用明顯，對各個時期乳腺增生結節都有消散化瘀作用，對戊酸雌二醇導致的乳腺增生也有明顯抑制作用[41]。對于慢性乳腺炎，夏枯草口服液聯合頭孢地尼分散片療效明顯，夏枯草口服液能促進慢性乳腺炎患者炎癥消散，降低復發[42]。此外研究表明，夏枯草口服液也可聯合阿莫西林，提高急性乳腺炎的治療效果[43]。

4.3 治療其他疾病 剡建平[44]利用夏枯草口服液清肝火、泄少陽余熱、抑木扶土、調和營衛的功效，治療慢性特發性蕁麻疹療效顯著。研究表明，夏枯草口服液聯用氯雷他定相對于僅口服氯雷他定在治療效果和控制復發率方面均有明顯優勢。潘定舉等[45]研究指出，夏枯草也適用于病因為肝郁化火的高血壓病，夏枯草口服液可提高患者的治療顯效率，可用于輔助治療證屬肝郁化火的高血壓病患者。

5 結語

夏枯草由于其具有清熱瀉火、散結消腫的功效，在臨床上多用于治療甲狀腺疾病和乳腺疾病。大量研究顯示夏枯草在抗腫瘤、抗炎抗菌、抗氧化、調節免疫等方面具有明顯的藥理作用。然而對于夏枯草如此重要的應用價值，對其藥理作用機制的總結并不完善。文中通過對夏枯草研究性文獻的總結研究，歸納出三條夏枯草胞內作用通路，即線粒體凋亡通路、FAS信號通路和NF-κB信號通路，并對夏枯草促進細胞凋亡、調節免疫的藥理作用進行闡述，為夏枯草的臨床應用提供基礎理論依據。目前夏枯草制劑主要包括夏枯草口服液、夏枯草膏和夏枯草膠囊等，其臨床研究還較為薄弱，因此建議加大臨床研究力度，進一步擴大夏枯草的臨床應用。

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