同型半胱氨酸水平與中醫虛實證型的關系探討

王岳青 李 俠 張婷婷

全球疾病負擔報告2010中顯示，卒中位居死因第二位[1]，卒中是嚴重危害人類健康的疾病之一，給社會和患者家庭帶來了沉重的負擔。其中缺血性卒中約占80%，是卒中的主要類型。國內外科學家近年來不斷探索腦血管病新的危險因素，隨著對缺血性卒中危險因素不斷的研究，探索出可能的導致腦血管病的新型危險因素，包括：高同型半胱氨酸血癥（Homocysteine，Hcy）、尿酸、肌酐、血清脂肪酸等，膳食因素、環境地理（PM10、NO2、卒中地帶等）、抑郁等[2]。對于缺血性卒中新的危險因素探索、控制及篩查，是缺血性卒中一級預防、二級預防的有效措施之一。Hcy已被公認是缺血性卒中的一項獨立致病因素[3]，且缺血性卒中患者同型半胱氨酸水平及與中醫證型的關系的文獻報道甚多，結果卻相差甚遠，指導臨床缺乏說服力。究其原因為缺血性卒中病程長，不同分期及經過不同治療的患者同型半胱氨酸水平不同，與中醫證型的關系也不同，故諸多報道結果不同。為更好地指導臨床，本研究欲探討缺血性卒中急性期中醫虛實證型與同型半胱氨酸水平的關系。

1.1 缺血性卒中與高同型半胱氨酸血癥 同型半胱氨酸是血液中一個含自由巰基的四碳氨基酸，由蛋氨酸脫甲基形成，是來源于飲食的重要氨基酸。在禁食狀態，正常血漿總半胱氨酸水平為5～15μmol/L，過多的同型半胱氨酸通過蛋氨酸重甲基化和轉硫途徑消除。參與同型半胱氨酸代謝的主要酶為甲硫氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶、亞甲基四氫葉酸還原酶等，代謝途徑的任何一個階段發生障礙都會導致血同型半胱氨酸濃度增加。高同型半胱氨酸導致疾病主要表現在通過破壞纖維蛋白結構導致纖維蛋白溶解，抑制賴氨酸氧化酶破壞膠原蛋白的合成，或者結合白蛋白導致血清白蛋白運輸能力下降。流行病學研究已經證實Hcy是心腦血管疾病 (冠狀動脈、腦血管和外周血管動脈粥樣硬化、缺血性卒中)一個重要的危險因素。Hcy引起缺血性卒中可能的發病機制主要包括血管內皮損傷機制、平滑肌細胞增生機制、血小板功能紊亂機制、脂質代謝異常機制、細胞凋亡機制等六個方面[4-5]。可能的生化機制包括產生活性氧，導致自動氧化、低甲基化、蛋白質的同型半胱氨酸化，綁定一氧化氮導致亞硝基化等[6]。研究表明，較高的血漿同型半胱氨酸使冠心病、缺血性卒中和周圍性血管疾病的風險增高，血漿同型半胱氨酸增高可以干擾一氧化氮和前列腺素合成，影響血管內皮功能，促進心腦血管及外周血管疾病[7]。其他的證據還表明，高同型半胱氨酸可導致動脈粥樣硬化斑塊的形成，導致遠端血流減少，動脈閉塞，而斑塊潰瘍、出血和破裂可通過促進血栓形成[8]。有薈萃分析認為，血漿同型半胱氨酸水平增加25%，卒中的患病風險增加19%[9]，作為一級預防長期服用葉酸使卒中風險可降低25%[10]。研究數據表明，補充葉酸、維生素B6、維生素B12同樣能有效降低血漿同型半胱氨酸水平[11-12]。幾項研究表明，高水平的B族維生素在某種程度上與低濃度的同型半胱氨酸水平有關。最近研究表明，低水平的葉酸與心臟病和中風的風險增高有關。因此，臨床上通過檢測血漿同型半胱氨酸的水平，并對高水平患者進行積極治療和預防可進一步減少缺血性腦血管病的發生。

此外，Hcy能加強低密度脂蛋白 (LDL)的自身氧化修飾，導致氧化低密度脂蛋白的形成。氧化LDL造成血管的持續收縮，導致細胞缺氧加速動脈粥樣硬化形成。Hcy可促進脂質沉積于動脈壁，泡沫細胞增加，還可以改變動脈壁糖蛋白分子纖維結構，促進斑塊鈣化，降低斑塊穩定性[13-15]。Hcy能夠增加大鼠腹膜巨噬細胞乙酰化LDL的攝取。血同型半胱氨酸濃度升高時可生成同型胱氨酸巰基內酯，它可與LDL結合形成復合體，這有利于被巨噬細胞吞噬，形成堆積在動脈粥樣硬化板塊中的泡沫細胞[16]。體外研究顯示LDL可以通過氧化、乙酰化、糖化、甲基化和其他形式被修飾[17]在同型半胱氨酸自動氧化過程中，Hcy通過自身氧化和抑制SOD活性，致使體內氧化物質增多，而削弱機體抗氧化的能力，造成血管內皮細胞過氧化損傷[18-19]和動脈粥樣硬化LDL的形成[20]。氧化LDL和同型半胱氨酸共同參與動脈粥樣硬化的發生發展，LDL和同型半胱氨酸兩者具有協同作用[21]。

王明強等[22]報道血同型半胱氨酸水平增高使腦內大動脈和小血管發生梗塞的可能性增大。李光梅等[23]研究顯示血同型半胱氨酸水平增加與大動脈粥樣硬化性卒中的風險增高有關。也有研究證明了Hcy在腦梗死和大血管動脈粥樣硬化有重要作用，可增加頸動脈顱外段內膜的厚度導致嚴重頸動脈狹窄[24]，從而增加頸動脈斑塊發生的風險并進一步影響腦血流灌注。梁晨等[25]研究表明同型半胱氨酸在不同嚴重程度的腦梗死患者中的水平不同，同型半胱氨酸水平越高，腦梗死病情越重，這說明同型半胱氨酸與缺血性卒中病情的發展密切相關。綜上，Hcy是缺血性卒中的獨立危險因素，并可用于臨床上指導預防和治療缺血性卒中。

1.2 高同型半胱氨酸血癥與中醫辨證分型 目前也有學者關于缺血性卒中中醫相關證型與Hcy的關系做了一些研究。周義杰等[26]研究顯示，缺血性卒中的風痰阻絡證、痰熱腑實證和氣虛血瘀證的同型半胱氨酸水平高于肝陽暴亢證及陰虛風動證；風火閉竅證、痰火閉竅證和痰濕蒙竅證的同型半胱氨酸水平明顯高于元氣衰敗證，但三組間比較差異無明顯統計學意義；風火閉竅證、痰火閉竅證、痰濕蒙竅證和元氣衰敗證的同型半胱氨酸水平明顯高于風痰阻絡證、痰熱腑實證、氣虛血瘀證、肝陽暴亢證及陰虛風動證。李偉峰等[27]認為，缺血性中風始發狀態組中醫各證型分布特點以風、火熱、痰證為主，而血漿同型半胱氨酸水平也顯著高于健康對照組及血瘀、氣虛、陰虛陽亢證。缺血性中風治療3～4周組中醫各證型分布特點以風、痰、血瘀證為主，而血漿同型半胱氨酸水平也顯著高于健康對照組及火熱、氣虛、陰虛陽亢證。李曉軍等[28]對150缺血性卒中患者在進行中醫辨證基礎上測定其血漿同型半胱氨酸水平，缺血性卒中各中醫證型血漿同型半胱氨酸水平的比較，風痰瘀阻型、氣虛血瘀型組血漿同型半胱氨酸水平較正常對照組顯著升高。王永炎教授曾提出“痰瘀互阻，氣機出入升降失常”是中風病急癥的主要發病機理，并認為“風”是指病勢而言，說明起病急驟，而痰熱瘀血為生風之源。而血漿Hcy水平的升高與痰濁、邪熱、瘀血有一定關系，從而證實了缺血性中風急性期是以“風”、“火”、“痰”、“瘀”為標，尤以“痰”、“瘀”作用更為顯著。所以痰熱腑實型的血漿Hcy水平均分別明顯高于風痰阻絡型、風火上擾型，且痰熱腑實型的神經功能缺損評分明顯高于其他實證證型[29]。

綜上，Hcy是缺血性卒中的獨立危險因素，通過多種機制影響著卒中患者的發病以及預后，而且已成為影響缺血性卒中復發的危險因素，針對同型半胱氨酸的2級預防可以降低缺血性卒中的復發，改善預后。對于缺血性中風的中醫證型亦有很多相關研究，并有虛實證型之分，通過檢測缺血性卒中急性期虛實證型患者血漿同型半胱氨酸水平、分析神經功能缺損程度評分、中醫證型與血漿同型半胱氨酸水平的關系、以及觀察同型半胱氨酸與缺血性卒中相關評定指標之間的關系，尋找缺血性卒中中醫證型與同型半胱氨酸之間的聯系，為中醫治療缺血性卒中尋找評定臨床療效的依據。

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