KAI1與ki-67在甲狀腺癌中的研究進展

程江明，柴虎林

1.內蒙古科技大學包頭醫學院，內蒙古包頭 014010；2.內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院普外科，內蒙古包頭 014010

隨著經濟快速發展、生存環境變差、生活方式及膳食結構的轉變等，甲狀腺癌的發病率在全球范圍內越來越高，已經變成增長速率最快的惡性腫瘤之一。甲狀腺癌臨床表現變化多樣且不典型，早期多不明顯，晚期多有嚴重的侵犯、轉移和復發等不良的預后。甲狀腺癌已嚴重影響患者的生活質量，危害了人類的身心健康。隨著分子生物學和相應的新興技術的快速蓬勃發展，在分子水平上研究甲狀腺癌的發病機制已成為熱點，而尋找具有特異性的生物學分子更是該熱點的一個重要方向。

1 甲狀腺癌的流行病學調查

近幾十年來，在大多數的發達國家和地區中，甲狀腺惡性腫瘤的發病率均有一定程度的增高。自上個世紀90年代以來，在女性惡性腫瘤中，甲狀腺癌已成為增長速度最快的癌癥，而其他腫瘤如肺癌、結腸癌和乳腺癌的發病率卻在下降。在內分泌及頭頸部腫瘤中，甲狀腺癌依舊是最多見的。在過去的幾十年里，甲狀腺癌發病率在美國也在逐年上升，從1974—1977年的4.56/10萬上升到2010—2013年的14.42/10萬，平均每年增加3.6%[1]。Shi等[2]的文章指出,從2000—2009年，甲狀腺癌的發病率迅速增加，整體每年約有8%的增長速度。

中國地區甲狀腺癌也不除外，其發病率也越來越高，據中國腫瘤登記數據顯示[3-4]，2012年甲狀腺癌在全國范圍內新發病例數約為11.9萬，發病率為8.76/10萬，在女性患者中，甲狀腺癌的發病率為13.58/10萬，到2013年，全國新發病例約為14.43萬，發病率為10.58/10萬，在女性患者中的發病率上升至16.32/10萬，已排進女性惡性腫瘤的前五位。

全球范圍內甲狀腺癌發病人數逐年增加的原因可能是多因素的[5]，最有可能是由于更敏感的診斷方法和其發病率真實升高而導致的，增加人口暴露于輻射和其他尚未被確認的致癌物被認為是甲狀腺癌發病的可能后果,而提高的檢出率無疑代表了甲狀腺癌發病率上升的另一部分原因。

2 KAI1基因與甲狀腺癌

2.1 KAI1基因和表達蛋白的功能

KAI1/CD82基因在1995年被Dong等[6]首次被報道出來的，位于人體第11號染色體短臂的11.2區。它編碼的蛋白是trans膜-4超級家族成員的產物,是腫瘤轉移的抑制因子。研究表明，它與腫瘤進展呈負相關，在某些腫瘤中是一個良好的預后因子。KAI1/CD82蛋白作為跨4超級家族之一，受多種機制調控。腫瘤細胞增殖、腫瘤向周圍組織侵襲及遠處轉移是一個極其復雜的過程。有研究表明，在腫瘤向周圍組織侵襲并向遠處轉移的過程中，TM4SF在其中都起到非常重要的作用。在這一過程中，TM4SF還常和其他trans膜-4超級家族成員以及整合素結合形成復合體，從而影響細胞的遷移能力[7]。

關于KAI1/CD82的研究，特別是其在調控機制方面的研究越來越受到關注。 目前的研究認為這可能與KAI1/CD82基因的轉錄調控和翻譯調控有關。但關于其抑制腫瘤轉移的作用機制還不完全清楚。還需要更多的關于KAI1表達水平及調控機制方面的研究，才有望進一步闡明其作用機制。

2.2 KAI1的腫瘤轉移抑制作用與甲狀腺癌的關系

KAI1/CD82在人體許多惡性腫瘤中都有過相應報道，如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、口腔癌等，認為其在這些惡性腫瘤的發病及病程進展中發揮相當重要的作用。在國內外，KAI1/CD82已被應用于甲狀腺癌中的研究。

Ito等[8]研究了141例甲狀腺腫瘤標本中KAI1的表達。其中包括24例未分化癌，75例乳頭狀癌，25例濾泡狀癌和17例甲狀腺腺瘤。在64.0%的乳頭狀癌病例中發現了KAI1的高表達，其表達明顯高于濾泡狀癌組。在甲狀腺乳頭狀癌向膜外侵襲的病例，以及淋巴結轉移和分化較差的病變中，KAI1的表達降低。此外，在未分化癌中，KAI1的表達較乳頭狀癌來說明顯降低。田忠成等[9]的結果顯示，除甲狀腺乳頭狀癌外，KAI1在其余甲狀腺癌組織中的水平較正常甲狀腺組織中明顯降低，并隨惡性程度增強而降低。但也有部分研究結果與之相反。王曉明等[10]研究認為相對于甲狀腺腺瘤及正常甲狀腺組織中，在甲狀腺乳頭狀癌中KAI1蛋白的表達明顯升高。

Xu等[11]采用逆轉錄PCR和免疫組化法分析了良性甲狀腺腫(n=12)和75例原發性甲狀腺癌組織標本(PTC:33,FTC:24,UTC:18)，其中36例為非轉移原發腫瘤，39例為轉移瘤(局部淋巴結或遠處轉移)。所有良性甲狀腺腫大組織均表現為CD82表達。與良性甲狀腺腫組相比(P<0.001)，癌組織中CD82 mRNA和蛋白水平顯著下降，。與非轉移瘤相比，在轉移瘤組織中觀察到類似的下調(P<0.05)。CD82表達與分化型甲狀腺腫瘤的pTNM狀態及分化甲狀腺腫瘤的病理階段相關。這一結果支持了一種假說，即對CD82表達下調可能反映了甲狀腺癌細胞的體內轉移潛能的增加。CD82可作為甲狀腺癌轉移的預后標志。

在甲狀腺癌中，國內外關于KAI1的大分部研究結果認為，相對于良性病變,KAI1在甲狀腺癌細胞中的表達下降，并隨惡性程度的增強而降低，相對于非轉移組來說，轉移組中KAI1的表達下降，均具有統計學意義。因此，認為可將KAI1作為一項重要的檢測指標，用來指導甲狀腺癌患者的診治并評估其預后。同時可能作為一個治療靶點，為甲狀腺癌的基因治療提供一個新的思路。

3 Ki-67抗原和甲狀腺癌

3.1 Ki-67抗原

Ki-67抗原是1983年Gerdes等人[12]在德國首次發現的，被認為是最具代表性反應細胞增殖的核抗原，是判斷細胞增殖的標記物之一。Ki-67抗原定位于10號染色體。Ki-67與核糖體 RNA轉錄相關，與細胞有絲分裂密切相關，在細胞周期G0和G1早期不表達，在有絲分裂的其他時期均有表達，主要表達于M期。它隨著細胞增殖周期的變化而變化，在細胞分裂后迅速降解，與細胞的增殖相關。Ki-67在細胞有絲分裂周期中起到關鍵作用，它決定細胞是否通過G1調定點，而邁入細胞分裂循環，或者邁入G0期，在細胞的分裂周期中起至關重要作用。因此，可以認為Ki-67的表達能很好的反應細胞群的增殖情況，是細胞群的增殖指數的標志，因而Ki-67已被廣泛應用在各種臨床研究中。

3.2 Ki-67抗原在甲狀腺癌中的研究

研究表明，Ki-67在多種人體惡性腫瘤的發展、浸潤、轉移及預后中起重要作用[13-14]。研究表明，Ki-67在惡性腫瘤細胞中的表達陽性率越高,其臨床療效及預后就越差.這一觀點在關于乳腺癌、淋巴瘤、前列腺癌等的研究中得到了證實。在國內外,Ki-67也已被廣泛應用于甲狀腺癌中的研究中。

蔣圣早等[15]采用免疫組化SP法研究了30例甲狀腺癌旁組織、40例結節性甲狀腺腫組織和80例甲狀腺癌組織，并將甲狀腺癌進行病理分期。結果發現，相對于甲狀腺癌旁組織及結節性甲狀腺腫組織，Ki－67在甲狀腺癌細胞中的表達明顯升高。另外發現，甲狀腺癌中Ki－67的表達與臨床分期、淋巴結轉移有關，差異具有顯著性。

Kakudo等[16]文章強調所謂的高危甲狀腺癌是一組具有不同組織學特征的腫瘤，他們提出Ki-67標記指數大于10%提示為很有可能發生惡化的風險，并認為根據Ki-67的標記指數將甲狀腺癌進行分類在病人的臨床管理上有一定的意義，將甲狀腺癌分為低、中、高風險三類。在基于Ki-67標記指數的甲狀腺癌中被認為有中度風險或高風險的患者應積極行甲狀腺全切術，同時進行淋巴結清掃后行I131治療。這說明Ki-67對甲狀腺癌人群的治療有一定的指導意義。

Ito等[17]的研究結果提示，Ki-67對患者的預后有很強的預測價值,因此，Ki-67可被用來作為一個重要指標用于患者的臨床管理中。作為細胞增殖的標記物,Ki-67的研究前景非常很好。Pan等[18]的研究了Ki-67的表達在甲狀腺癌中的診斷和預后價值，結果表明Ki-67可能是中國人診斷甲狀腺癌的潛在因素。此外，薈萃分析表明，Ki-67可能對非中國甲狀腺癌患者的預后有影響。

盡管越來越多的證據表明Ki-67對甲狀腺癌的臨床進展中起到十分重要的作用，同時對甲狀腺癌的預后有很強的預測價值。但是關于Ki-67在甲狀腺癌臨床進展中的作用機制仍不十分清楚。隨著Ki-67廣泛應用于惡性腫瘤的研究之中，尤其是對其在甲狀腺癌，特別是關于分子機制方面的深入研究，我們將有望對Ki-67在甲狀腺癌發生、發展過程中發揮怎樣的作用有更深入的了解，并且為甲狀腺癌的診斷、治療及評估預后提供新的思路。

4 小結

目前，國內外有文獻報道了KAI1/CD82可能在甲狀腺癌的發病、病情進展過程中起到十分重要作用，因此，有學者認為可將KAI1作為一項重要的檢測指標，用來指導甲狀腺癌的診治并評估其預后。而Ki-67作為判斷細胞增殖的標記物之一，已被廣泛應用于惡性腫瘤的研究中。現已有大量研究顯示了腫瘤細胞中Ki67的表達與疾病的臨床療效及預后呈正相關，這與其生物學行為一致。因此，同樣可認為Ki-67可作為一個重要指標用來指導甲狀腺癌的診治并評估其預后。雖然國內外關于KAI1與Ki-67在甲狀腺癌中的研究均有報道，但是關于KAI1報道較少，且部分研究結果尚不統一，有爭議，且關于兩者在甲狀腺癌中的具體機制沒有完全明了，同時，兩者相關性的研究未見報道，還需要進一步深入研究。

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