潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制免疫因素的研究進(jìn)展

賈雪寒，郭元虎

內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古包頭 014010

潰瘍性結(jié)腸炎是慢性腸道炎癥性疾病，其特點(diǎn)為緩慢起病、反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，病變多累及直腸、乙狀結(jié)腸，甚至累及全結(jié)腸，主要的臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等。UC已成為全球性疾病，甚至被稱為“綠色癌癥”。其發(fā)病機(jī)制不清，但UC患者常常伴有強(qiáng)直性脊柱炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等疾病且對免疫抑制劑治療有效，這些都證明免疫因素在UC的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。現(xiàn)對UC的發(fā)病機(jī)制中免疫因素的研究進(jìn)行綜述，以期為UC的診斷、治療帶來新的思路。

1 自身抗體

在UC患者血清中，能夠檢測到多種自身抗體。其中抗杯狀細(xì)胞抗體(anti-goblet cell antibodies,GAB)與核周抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體 (perinuclear antineutrophil cytoplas-mic antibodies，ANCA)是最常見的自身抗體,其可能有助于UC的早期診斷。Conrad K等[1]研究顯示，pANCA診斷潰瘍性結(jié)腸炎的靈敏度為53.7%，pANCA+/ASCA-(antiSaccharomyces cerevisiae antibodies,抗釀酒酵母菌抗體),可以特異性鑒別UC和CD。中度至重度活動UC患者的pANCA存在明顯高于輕度活動UC患者,提示pANCA診斷潰瘍性結(jié)腸炎的特異度較高，且可以評估UC的嚴(yán)重情況。Castro-Santos P等研究[2]表明UC患者ANCA產(chǎn)生與IL-10和TNF-α的遺傳多態(tài)性相關(guān)。Yuki Kirito等人[3]報導(dǎo)一個UC患者出現(xiàn)單側(cè)外展神經(jīng)麻痹且Anti-PR3 ANCA(蛋白酶3-抗中性粒細(xì)胞抗體)陽性的病例，在激素治療過程中，其血清Anti-PR3 ANCA水平降低，神經(jīng)癥狀得以改善。血清Anti-PR3 ANCA可能是與ANCA陽性UC相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有用參數(shù)。炎癥性腸病（IBD）與人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染之間有關(guān)聯(lián)，但HCMV在IBD中的確切致病作用尚不清楚,90%的IBD患者存在HCMV的感染。已知長期HCMV感染與各種自身免疫性疾病和自身抗體的形成有關(guān)。Rahbar A[4]在研究中發(fā)現(xiàn)，合并HCMV感染的IBD患者的血清中存在胞毒素CD13，它被認(rèn)為是IBD的一種特異性自身抗體。在UC的HCMV-IgG陽性患者中高達(dá)66%，在CD的HCMV-IgG陽性患者高達(dá)58%，且與正常對照組相比，UC患者的腸道、眼睛、關(guān)節(jié)等處均發(fā)現(xiàn)CD13。CD13可能干擾正常細(xì)胞的生物功能，從而產(chǎn)生腸道的慢性炎癥。

2 細(xì)胞免疫

樹突狀細(xì)胞 (dendritic cells，DC)DC是目前所知的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，它能高效地攝取、加工處理和遞呈抗原，廣泛存在于人體的組織器官中。有研究[5-6]表明，腸道DC在UC的病理過程中發(fā)揮重要作用，腸道中的DC能誘導(dǎo)T細(xì)胞趨向腸道，DC與T細(xì)胞相互作用導(dǎo)致免疫反應(yīng)發(fā)生，在細(xì)菌等抗原刺激下，DC 產(chǎn)生 TNF-α、IFN-γ、IL-10、IL-12 等細(xì)胞因子，使局部黏膜相關(guān)免疫組織被激活，破壞了腸道免疫和耐受之間的平衡，微生物免疫調(diào)控失常將導(dǎo)致腸道慢性炎癥。此外，UC中DC浸潤程度與結(jié)腸粘膜炎癥嚴(yán)重程度有顯著地關(guān)聯(lián)。Watanabe S[7]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)S-100蛋白（+）的DC常常局限于發(fā)炎的隱窩內(nèi)或周圍的腸粘膜固有層。當(dāng)隱窩未發(fā)炎時，S-100蛋白（+）DC則經(jīng)常聚集在腸粘膜下層。

T細(xì)胞亞群的比例失衡將會導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)拿庖弋惓Ｔ鰪?qiáng)，致使細(xì)胞組織損傷及長期炎癥的產(chǎn)生,在UC發(fā)病及病情活動中存在重要意義[8]。我國袁柏思等人[9]在研究中發(fā)現(xiàn)，UC患者外周血CD3+、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的比例顯著高于健康人群。T細(xì)胞亞群還可產(chǎn)生大量的促炎性細(xì)胞因子，如干擾素和白介素，這些促炎性細(xì)胞因子又反過來又激活粘膜蛋白酶，從而導(dǎo)致腸道病變的發(fā)生，如潰瘍、瘺管、膿腫和狹窄[10]。Gong等[11]發(fā)現(xiàn)我國UC患者血清和結(jié)腸中IL-17和Th17水平顯著高于正常對照組，且隨著疾病加重而持續(xù)增加，說明Th17和IL-17可以促進(jìn)UC發(fā)展過程中的炎癥反應(yīng)，還可以作為判斷UC疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。同時TGF-β1表達(dá)下調(diào)和Treg細(xì)胞數(shù)量減少，提示Th17/Treg的比例失調(diào)在UC的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義。

3 細(xì)胞因子

UC發(fā)病中常有眾多的細(xì)胞因子參與，破壞促炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子之間的平衡，就很有可能導(dǎo)致UC的發(fā)生。過去細(xì)胞因子在UC發(fā)病機(jī)制的研究中，對白介素（IL）的研究較多，如 IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 等都與 UC 密切相關(guān)。其中 IL1、IL-2、IL-6、IL-8 、IL-12、IL-17、IL-18 是促炎細(xì)胞因子，而 IL4、IL-10、IL-13、IL-23 是抗炎細(xì)胞因子[12]。 前者是公認(rèn)的介導(dǎo)UC發(fā)病的細(xì)胞因子，后者在維持腸道正常的免疫功能中起重要作用。我國學(xué)者張宇翔等[13]發(fā)現(xiàn)：UC患者腸粘膜中IL-6、IL-23水平均顯著高于健康人群，且病情越重其水平越高，提示其在診斷UC疾病進(jìn)展上具有重要的臨床意義。IL-6能夠活化STAT3誘導(dǎo)抗凋亡因子bcl-xL和bcl-2，使T細(xì)胞對凋亡出現(xiàn)障礙，T細(xì)胞聚集在炎癥部位，導(dǎo)致UC的發(fā)生[14]。而細(xì)胞因子IL-23能夠使T細(xì)胞活化，促進(jìn)IL-6表達(dá)。吳炳卓等[15]發(fā)現(xiàn)UC患者外周血清中IL-17、IL-21、IL-22、IL-23水平明顯升高,與疾病活動度密切相關(guān),可預(yù)測UC發(fā)展或評估治療效果。Th17細(xì)胞能特異產(chǎn)生的IL-17，IL-17可能通過激活巨噬細(xì)胞刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集集和炎癥發(fā)展,是UC的重要炎癥性標(biāo)志物,且可以作為早期UC檢測的生物標(biāo)志物[16]。陳亮等人[17]發(fā)現(xiàn)UC患者外周血中 IL-32表達(dá)升高，其水平隨病情嚴(yán)重程度增加而升高，IL-32可能參與UC發(fā)病。腫瘤壞死因子（TNF）參與IBD發(fā)病已毋庸置疑，張欣等[15]研究UC患者血清中的TNF-α水平明顯高于對照組，且隨患者病情活動度增加。TNF-α主要發(fā)揮局部作用，低濃度就可以誘導(dǎo)腸道黏膜出現(xiàn)炎癥。還可誘導(dǎo)IL-8等細(xì)胞因子，趨化自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)[18]。細(xì)胞間粘附因子、趨化因子、集落刺激因子、一氧化氮、氧自由基等對腸道的毒性作用相互影響，加重腸道的炎癥反應(yīng)[19]。在UC的發(fā)病機(jī)制中每種細(xì)胞因子并非單獨(dú)存在，而是相互協(xié)同或者相互拮抗，細(xì)胞因子之間的相互作用是UC發(fā)病機(jī)制中的一個重要環(huán)節(jié)。

[1]Conrad K,Roggenbuck D,Laass MW.Diagnosis and classification of ulcerative coliti[J].Autoimmun Rev，2014，13(4-5):463-466.

[2]Castro-Santos P，uarez A，ozo L，et al.Association of IL-10 andTNF alpha genotypes with ANCA appearance in ulcerative colitis[J].Clinimmunol，2007，22（1）：108-114.

[3]Yuki Kirito,DaisukeYamamoto，Tsuyoshi Uchiyama.Proteinase 3-antineutrophil cytoplasmic antibody-positive ulcerative colitis presenting with abducens neuropathy[J].BMJ Case Rep，2017.

[4]Rahbar A，ostrom L，oderberg-Naucler C.Detection of cytotoxicCD13-specific autoantibodies in sera from patients with ulcerativecolitis and Crohn's disease[J].J Autoimmun，2006，6（3）：155-164.

[5]Nijhuis Laurens EJ，Olivier Brenda J，de Jonge Wouter J.Neurogenic regulation of dendritic cells in the intestine[J].Biochem Pharmacol，2010，80（12）：2002-2008.

[6]劉端勇,徐榮,黃敏芳，等.樹突狀細(xì)胞在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病中的價值與途徑分析[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，11(4):576-578.

[7]Watanabe S，Yamakawa M，Hiroaki T，et al.Correlation of dendritic cell infiltration with active crypt inflammation in ulcerative colitis[J]．Clin Immunol，2007，122（3）：288-297.

[8]Funderburg N，Luciano AA，Jiang W，et a1．Toll-like receptor ligands induce human T cell activation and death，a model for HIV pathogene sis[J]．PLoS One，2008，3(4)：e1915.

[9]袁柏思，金鑫鑫，路又可，等.潰瘍性結(jié)腸炎外周血CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞的活化及其與炎癥標(biāo)志物的關(guān)系[J].胃腸病學(xué)和肝病雜志，2015，24（8):939-942.

[10]Giuffrida P,Corazza GR,Di Sabatino A.Old and New Lymphocyte Players in Inflammatory Bowel Disease[J].Dig Dis Sci，2017:1-12.

[11]Gong Y，in Y，hao N，et al．The Th17/Treg immuneimbalance in ulcerative colitis disease in a Chinese Hanpopulation［J］．Mediators Inflamm，2016，2016:7089137．

[12]曹秀紅,張學(xué)彥,張曉娜.白介素在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2011，19(30):3143-3148.

[13]張宇翔,張凱亞.潰瘍性結(jié)腸炎患者炎癥黏膜中PCT、IL-6、IL-23水平的臨床意義[J].中國老年學(xué)雜志，2017，37(14):3537-3538.

[14]王少鑫，浦江，劉超群，等.炎癥因子 TNF-α、IL-6和IL-4在潰瘍性結(jié)腸炎中的表達(dá)及臨床意義[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2015(1):104-106.

[15]吳炳卓,劉杰鋒,黃麗嫦,等.潰瘍性結(jié)腸炎患者體內(nèi)新型IL因子表達(dá)研究[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2017,7(13):223-225,237.

[16]Cua DJ,Tato CM.Innate IL-17-producing cells:the sentinels of the immune system[J].Nat Rev Immunol,2010,10:479-489.

[17]陳亮,汪啟斌,董榮坤,等.潰瘍性結(jié)腸炎患者外周血中IL-32表達(dá)水平及其意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2017,27(29):94-96.

[18]張欣,李洺,楊嫣華,等.炎癥性腸病患者血清TNF-α、IL-35水平變化及其臨床意義[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2017,23(5):400-402.

[19]翟俊山,李方,孫亞梅,等.人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對小鼠實(shí)驗(yàn)性潰瘍性結(jié)腸炎的療效[J].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志：電子版,2017,7(2):87-92.