羅格列酮降低2型糖尿病合并高血壓患者血壓的機制探討

劉亞賢+李小薇+姜怡鄧

摘要目的：觀察羅格列酮改善2型糖尿病高血壓患者血壓及其機制。方法：將患有2型糖尿病并發高血壓患者90例隨機分為羅格列酮組（8mg/d）和對照組，用藥6個月，兩組患者均服用二甲雙胍。監測服藥前以及服藥6個月后血壓和血清基質金屬蛋白酶-9（MMP-9），基質金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）。結果：羅格列酮組患者MMP-9水平下降，血壓降低。結論：羅格列酮對2型糖尿病高血壓患者具有降壓作用，其機制可能是通過降低MMP-9水平來實現的。

關鍵詞羅格列酮；2型糖尿?。桓哐獕?；血清基質金屬蛋白酶-9

糖尿病高血壓是糖尿病常見的并發癥。高血壓往往伴有血管重建和包括細胞外基質蛋白酶在內的血管壁多種成分重組。一些基質金屬蛋白酶在高血壓時血漿內水平升高，表明潛在的病理生理學機制可能涉及血管壁內過多的彈性組織解離或膠原降解產物沉積，幾種基質金屬蛋白酶和TIMPs可能參與高血壓相關的血管重構。以往有臨床研究表明MMP和TIMP與糖尿病患者大血管病變和腎病高血壓等密切相關。羅格列酮可使2型糖尿病患者的血糖得到控制。對于通過控制飲食、增加運動、加服本品或服用單一抗糖尿病藥物，而血糖仍沒有得到良好控制的2型糖尿病患者，羅格列酮可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯合應用。以往的臨床研究中發現，羅格列酮可影響2型糖尿病患者MMP水平。我們的研究旨在探討羅格列酮是否可能通過調控MMP，改善高血壓引起的血管損傷，并進而影響糖尿病患者的血壓水平。

資料與方法

2012年10月-2014年10月收治原發性高血壓伴2型糖尿病（病程1～20年）患者90例，男41例，女49例，年齡（52.3±13.6）歲，排除嚴重心功能不全及嚴重肝腎功能障礙者，各種急、慢性感染性疾病，DM酮癥，非DM性腎臟疾患，膠原性疾病及腫瘤等。

分組：將上述患者隨機分成兩組：①羅格列酮組：患者給予羅格列酮片（8mg/d）；②對照組：患者不服用羅格列酮。所有入選患者均符合糖尿病及高血壓的診斷標準，同時此次治療方案均獲得患者的知情同意。兩組患者的一般資料比較無統計學意義，具有可比性。

治療：患者在治療期間應在飲食控制方面加以注意，配合適當的運動，對照組患者服用二甲雙胍片，1500mg/d；在此基礎上，羅格列酮組同時給予羅格列酮8mg/d，療程4個月。

觀察指標和方法：以臺式水銀血壓計測量右上肢肱動脈血壓，測量前患者坐位休息15min，采用水銀柱血壓計測量血壓，測3次，對收縮壓和舒張壓的平均值進行記錄。所有對象均晨起空腹靜脈取外周血5mL，靜置30min，3000r/min離心5min，分別取血清-40℃保存。采用ELISA定量檢測血清MMP-9和TIMP-1水平。

統計學處理：以SPSS 11.5統計軟件處理數據。試驗數據以（x±s）表示，P<0.05示差異有統計學意義。

結果

羅格列酮治療組患者血壓比治療前降低，差異具有統計學意義。羅格列酮組患者服藥4個月后，收縮壓和舒張壓都有明顯降低，而對照組治療前后血壓未發生明顯變化，見表1。

羅格列酮降低患者血清MMP-9和TIMP-1，連續服用羅格列酮4個月后，患者血清MMP-9和TIMP水平下降，差異具有統計學意義。而對照組血清MMP-9和TIMP-1無明顯變化，見表2。

討論

隨著人們生活水平的提高，伴隨老齡社會的到來，糖尿病和高血壓的發病率展現出了逐年上升的趨勢，糖尿病合并高血壓患者也逐年增多。高血壓病和糖尿病兩者均是大血管病變和微血管病變的危險因素，患者心腦血管病變和末梢血管病變的危險性增加。幾種基質金屬蛋白酶和TIMPs可能參與高血壓相關的血管重構。MMP活性增加可能引起彈性蛋白的降解相對于膠原蛋白增加，導致彈性下降，而TIMP-1活性下降可能會導致交聯不充分的不成熟和不穩定的纖維蛋白降解產物累積。MMP-9作為一種Ⅳ型膠原降解的鋅蛋白酶，參與了血管基底膜主要結構成分的組成，在ECM動態平衡的調節中，其是最重要的酶系，與糖尿病血管病變有著密切的關系。而作為MMPs家族特有的抑制劑TIMP-1，其對MMP-9具有特異性抑制作用，在血管細胞外基質動態平衡的代謝調節中兩者均有參與，此外，在微小血管的再生過程中兩者也共同起作用，在動脈粥樣硬化形成、內膜損傷的反應及決定斑塊穩定性中起關鍵作用。值得注意的是，壓力增高后的ECM重構是一個動態過程，包括ECM累積和降解2個方面，而降壓治療會進一步調節膠原代謝。

羅格列酮屬噻唑烷二酮類藥物（TZDS），既往認為激活PPAR是其起作用的主要作用機制，對一系列靶基因轉錄起調控作用，改善胰島素抵抗（IR），增加外周組織的胰島素的敏感性，使血漿胰島素水平降低，從而使血糖和血壓降低。另外，該類藥物能直接影響血管內皮細胞的ca2+通道，直接舒張血管，也可能是其降壓作用的機制。最近，有動物研究表明，羅格列酮可復原高血壓引起的動物左心室肥大，可預防動脈粥樣硬化，提示其在心肌和血管重構方面發揮一定的作用。我們的臨床研究結果表明，羅格列酮可以降低2型糖尿病合并高血壓患者的血壓，其機制中可能包含降低MMP-9和TIMP-1水平，改善心血管壁結構。結果支持羅格列酮降壓的效果，并為揭示羅格列酮降壓機理提供了新的理論。endprint