阻塞性睡眠呼吸暫停患者左心房重構與心房顫動的關系和持續氣道正壓通氣治療

馬晨瑤 房芳

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，總體人口患病率在9%～38%之間，男性的患病率較高[1］；其特點是在睡眠過程中上呼吸道反復阻塞，引起低氧血癥和高碳酸血癥、內皮功能障礙和交感神經激活，從而導致心血管疾病發病率和死亡率的增加。OSA是心房顫動(atrial fibrillation，AF)發生的危險因素[2］，與明顯的心房重構有關，其特征是心房增大、電壓降低、特殊位置和廣泛的傳導異常以及竇房結電位恢復時間延長，這些特征可能部分解釋了OSA與AF的關系。OSA的主要治療方式是持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療，治療的依從性直接影響著OSA伴AF患者抗心律失常藥物治療、心臟電復律和消融術后AF的復發率。本文就OSA左心房重構與AF的關系、OSA誘發AF的可能機制以及CPAP治療做一綜述，為OSA合并AF患者的臨床治療提供新思路。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停與心房顫動的關系

OSA和AF之間的關系是錯綜復雜的，它們有許多共同的危險因素，如肥胖、男性性別等；共同的心血管并發癥[3］，如高血壓、充血性心力衰竭和冠狀動脈疾病等。幾項觀察性研究報告了心律失常與OSA之間的聯系[4-5］。最早的一項明確描述AF在OSA中流行的研究是20世紀70年代發表的[5］，該研究對400例中重度 OSA患者進行24h Holter監測，發現AF的發生率為3%，其發病率是普通人群的3倍多。AF患者中OSA的發病率為21%～74%，明顯高于其他多種心血管疾病的高危患者[6-7］。在左心室功能正常的患者中，進一步研究顯示，AF的發生頻率和持續時間與OSA的嚴重程度直接相關[6，8］。OSA導致AF發生的病理生理因素尚不清楚，但其引起的左心房重構可能使OSA患者發展成AF。

2.阻塞性睡眠呼吸暫停的左心房重構

(1)OSA導致左心房結構重構和功能損傷：左心房有三種功能：左心室收縮期接受肺靜脈血液的儲器功能；舒張早期左心室快速充盈的導管功能；舒張晚期主動收縮的泵功能，進一步促進左心室充盈。在無基礎心血管疾病的OSA患者中，左心室收縮和舒張功能障礙及左心室肥厚會影響左心房功能。在心力衰竭、動脈高壓、糖尿病、AF和心肌病等不同情況下，左心房功能是公認的預后指標[9］。

多項研究證實OSA導致左心房增大，左心房最大和最小容積及容積指數、左心房收縮前容積及容積指數和主動EF增加，而總EF和被動EF減低；左心房的順應性下降[10］。左心房總EF代表左心房的儲器功能，研究發現左心房總EF的降低是AF導管消融復律后復發的預測因子[11］。在這些研究中，沒有直接評估左心房心肌功能，伴隨OSA的左心室舒張功能障礙以及左心室充盈壓力的增加是導致左心房結構和功能損害的原因。有研究采用二維斑點追蹤超聲心動圖評價左心房功能發現[10］，重度OSA患者左心房收縮期和舒張早期的應變和應變率降低；左心房舒張早期應變率在中度OSA時即開始降低；中重度OSA患者左心房舒張晚期應變和應變率升高。在收縮期和舒張期左心房心肌功能因膠原沉積發生纖維化而損害。這種漸進的心房重構，加上短暫的呼吸暫停相關的電生理改變，有助于AF的發生。

在大鼠模型中[12］，阻斷呼吸機、關閉氣道40秒可模擬阻塞性呼吸事件，導致大鼠胸內壓下降、左心房擴張和心房顫動增加。該研究發現，肥胖與急性OSA相互作用促進了AF的發生，與舒張功能障礙相關的左心房急性擴張可能是肥胖患者OSA發作時發生AF的心律失常底物的重要組成部分。防止左心房擴張可保護大鼠不發生心房顫動。

(2)OSA患者左心房電重構：多項研究顯示OSA患者心房傳導時間延長。OSA患者P波持續時間和P波離散度較長，并且與病情嚴重程度有關[13］。房間傳導阻滯在中重度OSA患者中也很常見[14］。有研究采用多普勒超聲和心電圖相結合的方式發現，與正常對照組相比，OSA組心房間、右心房內和左心房內電機械延遲明顯增高[15］。結構改變伴隨著心房大小的增加和廣泛的低電壓區域和電靜默區，這可能意味著心肌纖維化，或存在潛在的傳導分離。研究發現[16］OSA組心房低雙極電壓幅值和異常電圖的發生率明顯高于無OSA組。43例中有11例出現右心房異常低電壓，范圍較小，最常見的異常電壓部位是間隔和后外側壁；43例中32例出現左心房雙極電壓幅值異常，范圍較大，從二尖瓣環下方，上至左心耳基底部，后至卵圓窩一直累及到前間隔。一項研究表明[17］OSA患者界嵴部位起搏位置較多并且持續時間較長，其起搏位置點數明顯多于正常對照組；竇房結電位恢復時間延長，提示竇房結重構；靜息狀態下心房有效不應期在兩組患者中無明顯差異。

在一項動物實驗中[18］，通過停止呼吸機和關閉氣道來模擬阻塞性呼吸事件，證實了OSA會導致心房傳導減慢并伴隨著心房連接蛋白-43的表達和分布變化，同時心房纖維組織的含量也會增加，心房易損性增加，加重AF發生的風險。

3.阻塞性睡眠呼吸暫停誘發心房顫動的可能機制

(1)OSA對房性心律失常的急性影響：1)交感神經-迷走神經失調：自主神經系統對AF底物的產生起著重要的作用，交感神經和副交感神經的激活對心房電生理有不同的影響。學者們普遍采用心率變異性(heart rate variability，HRV)來反映自主神經張力的變化規律，并認為HRV是反映自主神經張力最敏感的指標[19］。 研究表明[19］，OSA患者 HRV異常，呼吸暫停時血液中PO2降低PCO2增高，刺激化學感受器使迷走神經興奮，心率降低；呼吸動作一旦恢復，組織缺氧最嚴重時，血液中PCO2突然降低，交感神經張力明顯增強，呼吸加深加快，血壓升高，心率加快。HRV表明的這種心率周期性變化，提示交感神經-迷走神經失調。

心房的多個位置存在復雜神經網絡，調節著內外神經系統之間的相互作用。急性短暫性呼吸暫停相關的心房電生理改變和AF觸發灶的增加與間歇性低氧/復氧相關，胸內壓力變化和交感神經激活結合在一起，為AF觸發灶提供刺激。這種交感神經激活可能引起急性電生理性心律失常的改變和早發性心房收縮的頻率增加。

2)胸內壓力變化：OSA患者吸氣時阻塞的上呼吸道引起胸腔內負壓升高，左心室后負荷增加，靜脈回心血量增加，導致右心室容量負荷增加，最終引起左右心功能損傷。呼吸暫停時胸內負壓可低至-80cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)[20］，反復的呼吸暫停引起的這種負壓波動導致心臟跨壁壓力變化，進而導致心肌拉伸，特別是對薄壁心房有較大的影響。胸壓波動引起的急性心房擴張可引起心律失常性心房電生理改變。心房不應期延長，傳導速度減慢，局部傳導異質性增加，發生心房顫動的易感性增加。

3)血氣變化：反復的阻塞性呼吸暫停可引起低氧和高碳酸血癥。夜間血氧飽和度下降是OSA的一個重要后果，在＜65歲的OSA人群中，氧飽和度下降是發生AF的危險因素[2］。單獨的高碳酸血癥可導致心房有效不應期延長，高碳酸血癥恢復后心房有效不應期迅速恢復到基線水平，但電傳導恢復延遲2h左右[21］。因此，AF在高碳酸血癥時不易發生，但當血碳酸恢復正常時，由于傳導未恢復，AF發生的概率增加。

(2)長期OSA導致左心房結構重構的機制：OSA反復的低氧和高碳酸血癥促進交感神經系統激活、氧化應激、炎癥反應和血管內皮功能受損，導致外周血管重塑，血管阻力增加，左心室后負荷增加，對心肌的氧需求和供應有不良影響；左心室壓力增加，導致左心房后負荷增加。阻塞性呼吸事件引起靜脈回流增加，增加右心房和右心室前負荷，而缺氧性肺血管收縮增加右心的后負荷。因此，右心室和右心房擴張以及舒張期室間隔移位會損害左心室充盈，進一步增加左心房容積負荷。與OSA相關的心血管疾病狀態，例如高血壓、胸內壓力波動導致左心房容積和心房伸展增加。所有這些都被認為是心肌纖維化的原因，因而也是參與心房慢性結構重構的重要機制。最近的一項研究表明，鄰近密集纖維化的心房區域具有較高的心律失常活性[22］。

4.阻塞性睡眠呼吸暫停合并心房顫動的治療

(1)OSA與AF的治療：OSA的治療方案包括CPAP、手術和口腔矯治器等，然而，CPAP仍然是OSA主要的治療手段。CPAP治療通過增加上呼吸道跨壁壓力，使睡眠時上呼吸道氣流增加，呼吸暫停低通氣指數和覺醒減少，血氧飽和度恢復正常，血小板過度活化減少，交感神經活性降低，心肌氧供改善，心室跨壁壓力和前后負荷降低[23］，改善心肌功能并抑制心肌重構。但是，也有數據表明CPAP治療不能預防中度至重度OSA患者心血管事件的發生和改善已發生的心血管疾病[24-25］，這可能與CPAP的每夜治療時間＜4h有關。

肺靜脈是AF發生最重要的觸發灶，因此目前治療AF最常采用的方式是肺靜脈隔離術。AF合并OSA的患者行肺靜脈隔離術后，AF的復發率顯著高于無OSA的患者[26］。OSA的存在大大限制了AF患者導管消融的效果，這主要是因為OSA患者的陣發性AF常伴有低雙極電壓和慢傳導的片狀區域，主要影響左前間隔，這些區域是AF非肺靜脈觸發灶和局部電路的共同來源[16］。心房組織中非肺靜脈觸發灶的消融可使AF的臨床結果有所改善，心律失常復發減少。

(2)CPAP對OSA合并AF的治療作用：在一項包含1 394例日本患者的研究中[27］，已經證明CPAP治療能降低陣發性AF的發生率；每晚使用CPAP治療的時間＜4h比＞4h的 OSA患者更容易出現持續性 AF[28］。 研究發現[29-30］，OSA和左心房大小是射頻導管消融術后AF復發的預測因素；在不經CPAP治療的情況下，睡眠呼吸暫停低通氣指數＞10次/h的OSA患者射頻導管消融術后AF復發的敏感性為54%，特異性為91%。在經過射頻導管消融術后的患者中無CPAP治療的OSA患者與無OSA患者相比有更多的非肺靜脈內觸發和后壁放電，這可能是心房電和結構重構的一種反映。CPAP治療有效減少了OSA患者AF的復發率是因為消除了額外的非肺靜脈觸發灶，還是因為去除了支持電路的致心律失常底物，目前尚不清楚。由此可見，多項臨床觀察研究評價了CPAP在控制AF患者心律失常中的價值，這可能有助于找出僅射頻導管消融術可能還不夠的患者，也可能有助于早期診斷和治療OSA。這種策略也許可以改善常規治療已達到極限的AF患者的預后。

OSA不僅是AF的預測因素，還是AF導管消融后復發的重要危險因素。然而OSA誘發AF的機制尚不清楚，還需進一步的機制研究。對于被診斷為AF的患者，OSA應該被認為是一個潛在的治療和預防指標；對于有AF和OSA危險因素的患者，特別是肥胖患者，還可以進行更積極的篩查。CPAP可能有助于預防AF的進展并且維持AF患者電復律后的竇性心律，提高導管消融成功率。因此AF伴有OSA癥狀的患者進行常規OSA篩查和治療是很有必要的；確定OSA嚴重程度的最佳指標，指導AF患者OSA的治療也需要進一步的研究。