免疫檢查點抑制劑在抗腫瘤治療中誘發心臟毒性的研究進展

蔣 樂 李林凌 吳曉燕 馬長生

惡性腫瘤的發生率在全世界呈上升趨勢，嚴重危害人類健康與生存。近年來，早期篩查、診斷技術及治療模式的不斷進步極大地改善了腫瘤患者的遠期預后。然而，伴隨治療時間和生存期的延長，腫瘤治療導致的心肌炎、心絞痛、心律失常、心力衰竭等心臟毒性已成為除復發轉移外腫瘤幸存者的第二大死因[1]。該如何對腫瘤患者因使用抗癌藥物所引發的心血管疾病進行預防及管理，目前臨床上藥物心血管毒性作用的防治與預防措施標準尚未統一，腫瘤免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是目前腫瘤免疫治療(immuno-oncology，I/O)的主要藥物，在多種腫瘤治療中應用廣泛，但對多數臨床醫生來講，這類治療帶來的嚴重免疫相關不良反應(immune-related adverse events,irAEs)的機制尚未清晰[2]。本文就免疫檢查點抑制劑誘發心臟毒性作用的臨床防治及進展進行簡單綜述。

1.腫瘤免疫治療的現狀

過去幾十年來，腫瘤的免疫療法取得了突飛猛進的發展，腫瘤免疫治療是通過采用各種手段激發和增強機體的免疫功能，最終通過機體自身的免疫系統來實現控制和殺滅腫瘤細胞目的的治療策略，在《科學》雜志十大科學突破中位居首位，被認為是近幾年來癌癥治療領域最成功的方法之一[3]。主要分為細胞免疫治療和免疫檢查點抑制劑治療，其中細胞免疫療法：是把患者體內免疫細胞拿到體外進行改造，讓這些細胞具備對癌細胞更有效、更精準的免疫能力，改造后的免疫細胞回輸到患者體內后，它們會定向消滅癌細胞；而免疫檢查點抑制劑治療是通過抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，調動自身免疫系統功能消除腫瘤。目前位于免疫療法尖端的“免疫檢查點抑制劑”對于很多腫瘤，尤其是惡性且化學藥物耐受性腫瘤的治療中有著明顯的效果。其中，療效最顯著的是"cytotoxic-T-lymphocyte- associated protein 4(CTLA-4)以及programmed cell death 1(PD-1)"兩類免疫檢查點阻斷劑[4]。

2.CTLA-4和PD-1的結構功能及其作用機制

CTLA-4與PD-1都表達于激活的T細胞表面，與腫瘤細胞免疫有關。以CTLA-4和PD-1抗體為代表的ICIs給腫瘤患者帶來了新的希望，他們不同于傳統的放化療和手術治療，他們是以激發患者的免疫系統為目的，借助免疫系統來殺死腫瘤[5]。

CTLA-4又稱細胞毒性T細胞相關蛋白-4，是一種白細胞分化抗原，主要表達于活化的T細胞表面，作為T細胞上的一種跨膜受體，與T細胞表面的協同刺激分子受體(CD28)具有高度的同源性，可保護腫瘤免受T淋巴細胞破壞[2]。CTLA-4的作用機制可能包括：①通過細胞外域發揮競爭配體作用：CTLA4與B7分子具有高度的親合力，與CD28競爭結合抗原提呈細胞(APC)上的B7家族分子，阻斷CD28與B7的信號傳導通路，防止CD28分子促進T細胞激活；②抑制IL-2的產生實現負性調節作用；③抑制T細胞從G期進入S期，從而抑制T細胞的增殖、活化；④CTLA-4通過與PP2A及SHP2相互作用干擾TCR信號，同時CTLA-4與PI3K結合，導致AKT磷酸化，引起促凋亡因子BAD失活，并上調抗凋亡因子Bcl-xL和Bcl-2，在免疫耐受中扮演關鍵性的角色[6]。作為最早上市的CTLA-4抗體Yervoy(Ipilimumab)的作用機制是阻斷T細胞上“剎車”蛋白CTLA-4的活性，恢復免疫系統對抗癌癥的能力[7]。靶向CTLA-4的抗體Yervoy的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結果顯示，無論是抗體單藥還是聯合IL-2，gp100疫苗或化療均安全有效；Ⅲ期臨床試驗，已廣泛用于治療黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、肺癌等[8]。

PD-1又稱程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員，主要在激活的T細胞和B細胞中表達，與免疫系統自穩有關，有抑制細胞過度激活，發揮細胞自我保護的作用。腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞PD-1分子的高表達，而腫瘤細胞會高表達在PD-1的配體(PD-L1和PD-L2)上，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活，T細胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細胞[9]。PD-1及其配體PD-L1在嚙齒動物和人的心肌細胞中也高表達，其缺失可引起自身免疫性心肌炎[10]。PD-1 抗體包括nivolumab(Opdivo)和pUNKlizumab(Keytruda)，兩種抑制劑均可阻斷PD-1和PD-L1的結合，上調T細胞的生長和增殖，增強 T細胞對腫瘤細胞的識別，激活其攻擊和殺傷功能，通過調動人體自身的免疫功能實現抗腫瘤作用[11]。目前已上市的兩個PD-1抗體Opdivo和Keytruda已被批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌(尿路上皮癌)、結直腸癌以及攜帶微衛星不穩定性高(microsatellite instability high,MSI-H)或錯配修復缺陷(deficient DNA mismatch repair,dMMR)的實體瘤等[12-14]。

3.腫瘤免疫檢查點抑制劑誘發心臟毒性的臨床表現及防治策略

ICIs誘發的irAEs可累及大多數的器官系統，可能表現為疲勞、虛弱、肌肉疼痛或暈厥等非特異性癥狀，胸痛、呼吸短促、肺部或下肢水腫、心悸、心律不齊等典型的心臟癥狀可在治療的頭幾個月內發生。研究表明，因ICIs導致的心肌炎、心包炎和心功能不全的心臟毒性發病比例不足1%，但由于其具有早期發病、非特異性癥狀和暴發性進展特性，被認為是最威脅患者生命的毒副作用之一[15]。目前對心臟毒性的定義無統一標準。CTCAE標準對心臟irAEs的界定比較模糊，臨床試驗中心血管不良事件的系統性監測或發生機制也非常缺乏，由于心臟監測(如心電圖或肌鈣蛋白水平的評估)在大多數免疫治療試驗中并未常規涉及[10,16]，因此，與檢查點抑制劑相關的心臟毒性的真實發生率可能在現實世界中更高。截止2016年4月，20 594例接受Opdivo和Yervoy治療(包括單一用藥和聯合用藥)的患者中，有18例出現了嚴重的心臟炎癥不良反應(心肌炎)，比率為0.09%。值得注意的是，這種情況在接受聯合治療的患者比單獨服用Opdivo的患者出現更頻繁和嚴重的心肌炎，比率為0.27%[10,15,17]。

范德堡大學醫學中心(VUMC)研究發表了兩名患有高血壓但無其他心臟及其他特殊病史的黑色素瘤患者在接受Opdivo和Yervoy聯合治療首次劑量兩周后死于致命性心肌炎的病例，尸檢報告顯示存在心臟的免疫反應，心肌組織中有大量的T細胞和巨噬細胞浸潤，且與腫瘤中存在的T細胞相同。據此推測，免疫細胞在治療腫瘤的同時可能會攻擊正常的心肌細胞，同時釋放一些細胞因子，造成心肌炎癥[17]。使用PD-1抗體Opdivo聯合CTLA-4抗體Yervoy之后，免疫細胞被激活，增強抗腫瘤作用的同時也對心肌細胞產生自身免疫作用，導致免疫細胞對正常心肌細胞的“誤傷”，產生心臟毒性作用。

雖然聯合用藥比單一用藥有更強的抗癌效果，但這是一把‘雙刃劍’，存在免疫系統過度激活導致自身免疫的風險。在不同類別的ICIs藥物中均可見到心臟irAEs，與單一用藥治療相比，抗CTLA-4與抗PD-1聯合治療的患者發生率更高。不能單純根據潛在可能發生心臟毒性而拒絕ICIs治療(包括那些已知存在心臟并存癥的患者)，但必須提高警惕性[4,10]。臨床應用檢查點抑制劑時應該意識到存在潛在的心臟毒性作用，如何對相關的心臟毒性進行早期診斷和治療，并盡可能地降低心臟毒性損傷的風險和程度，以最終改善患者預后已成了腫瘤醫師和心血管醫師共同關注的重要課題[18]。

對于欲接受免疫治療但存在多個心血管疾病危險因素或已經存在心血管病的患者，應進行準確的基線心血管疾病風險評估和基線檢查如：心電圖，總CK，空腹血脂，肌鈣蛋白 I或T，BNP或NT pro-BNP)的篩查，對于基線檢查結果異常或存在可疑癥狀的患者應在用藥期間密切監控，及時發現和治療心臟副作用[16,19]。臨床研究發現，使用大劑量皮質類固醇激素可以有效治療心臟不良事件，對于在ICIs治療過程中出現異常心臟檢查結果的患者，懷疑是檢查點抑制劑誘發的心臟不良事件時應盡快使用。如使用甾體類藥物以后癥狀沒有迅速緩解，可在必要時加用其他的免疫抑制藥物，如英夫利西單抗、MMF和ATG[20]。由于心肌炎可以迅速導致死亡，對于懷疑或證明患有心肌炎的患者應該入院接受心臟監護。確診為心肌炎的患者應接受高劑量皮質類固醇激素的緊急干預，并立即停止免疫治療。對于可能存在心肌炎的患者，何時開始使用皮質類固醇，應在逐個研究個案的基礎上決策，直至可以獲取到可確診心肌炎的數據(如：肌鈣蛋白陽性界值)。 在治療過程中應重視與心臟病專家的聯系，探討繼續免疫檢查點抑制劑治療的風險，以及何時使用皮質類固醇治療或進行其他心臟治療[10,19,21]。

4.總結

免疫檢查點抑制劑的使用已經對許多種惡性腫瘤的患者有很好的效果，但這些治療會伴隨典型難治性免疫相關的副作用，尤其是心臟毒性作用，如何及時發現并進行預防是降低免疫檢查點抑制劑誘發心臟毒性的關鍵。隨著越來越多的不同類型的ICI患者接受治療，需要腫瘤學家，心臟病專家和免疫學家的合作來更好地研究這類新型抗癌藥物的心臟毒性機制，評估心臟不良事件的風險，全面識別和管理患者。目前雖未有前瞻性的數據來推薦最佳的免疫抑制劑治療方案，但是我們將從臨床中總結經驗，與心血管醫生聯手減少心臟毒性的發生，使檢查點抑制劑發揮更加有效的作用。