溫陽法治療膜性腎病的研究與應用※

李 霞徐艷秋

（1 上海中醫藥大學附屬岳陽臨床醫學院，上海 200437；2 上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院腎內科， 上海 200437）

成人特發性膜性腎病 (idiopathic membranous nephropathy，IMN)是原發性腎病綜合征最常見的原因，在原發性腎小球疾病病理中所占比例為12.2%[1]。臨床上多表現為大量蛋白尿和腎病綜合征，現代醫學治療多根據蛋白尿的程度和腎功能情況分為低危、中危、高危，進而采用保守治療或激素加免疫抑制劑治療，但臨床療效不一。而大量臨床實踐表明，中醫藥在IMN治療方面具有優勢，并且取得了一定的效果，尤其是對于激素加免疫抑制劑治療無效的患者或有激素使用禁忌證或拒絕使用激素治療的患者提供了很好的治療手段。現從溫陽的角度對膜性腎病的治療思路進行綜述。

1 溫陽法治療膜性腎病的理論基礎

陽氣對人體而言非常重要，主導人的生長、發育、衰老和死亡。人的陽氣變化呈現拋物線型，由初始到日漸豐隆，然后逐漸衰退。正如《素問·上古天真論》篇所云：“女子七歲腎氣盛，齒更發長；二七天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。丈夫八歲，腎氣實，發長齒更；二八腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子……八八則齒發去”。而清代名醫鄭欽安更是指出：“人之所以立命者，在活一口氣乎。氣者，陽也，陽行一寸，陰行一寸，陽停一刻，陰即停一刻，可知陽之陰之主也”。臨床上強調溫扶陽氣，擅用附子、肉桂、干姜等辛熱之品。由此可見，陽氣的盛衰對機體正常的生理活動至關重要。而在疾病狀態下人更容易表現出陽氣不足的征象，正氣不足不僅可以招致外邪入侵，而且還可以導致病理產物的形成，使機體遭受二次打擊，加重病情。

膜性腎病的發病人群多為中老年人，年齡多在“五七”或“五八”之后，這類人群本身就存在一定的陽氣不足，加之臟腑功能減退，是疾病發生的內在因素。膜性腎病雖然病位在腎，但與肺脾等臟器密切相關，而肺脾胃三臟是調節機體水液代謝的主要臟腑。泡沫尿和水腫是其最常見的臨床表現。腎陽虛衰則脾陽失于溫煦，影響肺之宣肅，令三焦決瀆無權，發為水腫。正如《景岳全書·腫脹》篇指出：“凡水腫等證，乃肺脾腎三臟相干之病，蓋水為至陰，故其本在腎；水化于氣，故其標在肺；水唯畏土，故其制在脾。今肺虛氣不化精而化水，脾虛土不制水而反克，腎虛則水無所主而妄行”。尿蛋白屬精微物質，腎氣虛，封藏失職，脾氣虛，固攝無權，皆可導致精微外泄，臨床表現為泡沫尿。基于前述，臟腑功能不足的直接反應就是陽氣虛弱，陰寒內生。如《黃帝內經》所云：“陽化氣，陰成形。”膜性腎病的水腫和蛋白尿就是臟腑陽氣虛衰的表現，腎臟病理免疫復合物的沉積就是陰寒內生聚而成形的標志。所以，無論從理論上還是臨床實踐以及病理表現都提示溫陽法是治療膜性腎病的基本法則。

2 溫陽法在膜性腎病患者中的臨床應用

黎民安等[2]在113例 IMN患者的研究結果顯示，中醫證型主要為脾腎陽虛、脾腎氣虛和氣陰兩虛證，脾腎氣虛與脾腎陽虛證病理多見于Ⅰ、Ⅱ期。何靈芝[3]同樣認為臨床常以脾腎陽虛、脾腎兩虛為膜性腎病基本的病機，治療常予溫陽化氣、脾腎同治，方用金匱腎氣丸合二仙湯加減，常用藥物為：淡附片、仙茅、淫羊藿、鹿角霜、巴戟天、杜仲、肉桂、桂枝等。1項納入272例患者的Meta分析表明糖皮質激素聯合溫陽法可能在增強激素敏感性，改善臨床癥狀，提高療效方面有積極作用，表現在可升高血漿白蛋白，降低24小時尿蛋白定量、降血脂、改善血液流變學，提高臨床療效等方面[4]。陳志強[5]針對膜性腎病陽不化氣，濕瘀阻絡的基本病機，擬定了溫陽化氣，祛濕泄濁，化瘀通絡這一基本治療原則。陽氣不振者，常以黃芪、桂枝配伍以益氣通陽，化氣利水；陽氣不足者，常以仙茅、淫羊藿、巴戟天等溫陽之品以助化氣行水。劉寶利[6]認為特發性膜性腎病癥狀多表現周身浮腫、乏力、惡寒、手足涼或腹脹滿、大便不成形，脈沉，舌淡嫩等，以少陰太陰合病為主要臨床表現。擬麻黃附子甘草湯和四逆湯合方，藥物常用生麻黃、黑附片、干姜、桂枝、茯苓、炒白術、炙甘草等，且臨床中療效非常滿意。呂宏生[7]認為膜性腎病脾腎氣虛型和脾腎陽虛型在臨床最為常見，處方以真武湯、干姜附子湯加減最常用。其中以鹿茸和上肉桂兩味中藥制成的益泉膠囊，能使部分患者擺脫激素，尿蛋白轉陰，病情緩解。聶莉芳[8]提出老年IMN患者常有腎氣不足，脾氣虛弱的特點，因此在治療方面要以扶助陽氣為主，切忌攻伐過度。曹廣順[9]提倡采用補陽之品治療MN患者，代表藥物為附片、肉桂、黃芪、干姜等。根據《黃帝內經》“少火生氣，壯火食氣”的理論，尤其在激素減量治療及小劑量持續治療階段，患者陽氣不足證候更加明顯，中醫辨證目的在于鞏固療效，防止復發，宜益氣健脾、溫陽補腎，此期加用益氣溫陽類中藥，緩解撤減綜合征，可減少機體對激素的依賴及防止激素撤減及預防感染，減少“反跳現象”[11-12]。總之，臨床上有證據和療效證明溫陽法可以作為膜性腎病常用法則之一。

3 溫陽法治療膜性腎病的實驗研究

膜性腎病的病理特點主要是抗磷脂酶A2受體抗體與足細胞上的相應抗原結合，形成原位免疫復合物，激活補體，形成C5b-9膜攻擊復合物，不僅導致足細胞形態和功能的異常，而且可以破壞腎小球濾過屏障，發生膜性腎病。其病理變化符合中醫“陽化氣，陰成形”理論。部分膜性腎病患者使用激素加免疫抑制劑治療有效，也間接證明此理論值得重視。體外實驗表明：溫陽利水方含藥血清與脾腎陽虛型IMN足細胞共孵育48 h，結果發現溫陽利水方的含藥血清可能通過上調Bcl-2的水平，發揮抗凋亡效應，進而減輕足細胞損傷[13]。更多的體內實驗表明：以溫陽為核心的治療原則可以改善膜性腎病的預后。李亞麗等[14]以腎陽虛動物模型即阿霉素腎病模型為研究對象，研究發現真武湯能減少阿霉素腎病大鼠腎組織羥脯氨酸含量，改善腎功能及減輕足細胞裂隙、足突融合等病理損傷。真武湯降低模型大鼠蛋白尿的作用可能與其維持足細胞podocin和nephrin的表達有關。袁軍等[15]經過實驗發現，溫陽活血利水方可以降低蛋白尿水平，減輕腎組織的病理改變程度。姚瓊等[16]發現溫陽利濕通絡方組可明顯降低阿霉素大鼠24 h尿蛋白定量、血漿膽固醇、甘油三酯，并使腎組織的ET-1、VEGF及TGF-β1水平下降 (與模型組比較，P＜0.05)。其機理與下調了腎組織ET-1、VEGF及TGF-β1的水平有關。黃春林等[17]運用加味陽和湯加減（肉桂、麻黃、炮姜、黃芪、鹿角膠等）治療脾腎陽虛型膜性腎病，發現本法具有降低尿蛋白，提高血清蛋白，降血脂，改善血液流變學異常，減輕腎臟病理損傷的作用。進一步的機制研究證實可能通過以下幾個方面發揮作用：①調節機體免疫功能，增強抗炎作用；②抑制免疫復合物在腎小球基底膜上的沉積；③抗凝作用；④對脂質代謝的作用。王剛等[18]用益腎通絡方 (淫羊藿、黃芪等）干預膜性腎病的模型大鼠，發現該方可使腎組織纖溶酶原激活物抑制因子-1在腎組織中的表達受到抑制，延緩足突融合速度，修復受損的GBM。綜上在基礎實驗研究水平為溫陽法治療IMN以及減輕腎臟病理損傷提供了科學依據。

4 運用溫陽法診治膜性腎病醫案舉例

患者吳某，男，64歲，于2015年12月1月初診。自訴因小便有泡沫、下肢浮腫而入住上海市某三甲醫院，經腎穿活檢確定為膜性腎病Ⅱ期。查24 h尿蛋白定量為3.65 g，白蛋白30.3 g/L，患者考慮到激素副作用拒絕使用激素治療，遂來門診尋求中醫藥治療。首診癥見腰酸乏力，下肢浮腫，畏寒，大便偶有不成形，寐差易醒，無口干，舌淡苔白膩脈沉緩。再詢患者平素體質，言入冬手足發涼，需穿襪子助眠，否則通宵足不得溫。治病求本，應抓住患者腎陽虛之本質，以溫補腎陽，健脾利水，使內蘊之水邪去，陽回陰退，方可建功。處方：附片15 g，細辛5 g，麻黃10 g，茯苓40 g，白術15 g，黨參20 g，桂枝15 g，白芍15 g，甘草15 g，水蛭6 g，金櫻子15 g，芡實20 g，熟地黃20 g，山萸肉12 g。7貼，水煎服，日1劑，早晚溫服。后根據患者癥情變化，總體治療以溫陽化氣，祛濕泄濁為基本原則，后患者24 h尿蛋白定量逐漸減低，畏寒肢冷、腰酸肢腫癥狀明顯好轉。

2016年11月9日復診24小時尿蛋白降至0.78 g，續溫陽法治療，2017年5月3日復診24小時尿蛋白0.36g。總療程一年半，患者在未用激素及免疫抑制劑的情況下，采用溫陽法治療膜性腎病，將近痊愈。囑患者中藥減量治療，定期觀察，隨訪24小時尿蛋白定量維持在0.5 g以下。

5 結語

綜上，在基礎理論、臨床應用、實驗研究及病例舉例方面論述了溫陽法在膜性腎病中的應用及作用機制。溫陽法可以有效降低尿蛋白，延緩腎臟病進展，提高腎小球濾過率，延遲腎功能減退速度。因此，我們可以應用整體調節和辨證論治的中醫理論精華，發揮傳統中醫中藥優勢進行膜性腎病的干預和治療，值得臨床推廣。故采用溫陽法治療膜性腎病具有一定的現實意義。但仍需大樣本的隨機、盲法、多中心、前瞻性的研究設計進一步驗證其具體機制。