誰說克隆猴跟你沒關(guān)系

黃祺

也許有人會問，克隆那么多一模一樣的豬有什么用？僅僅是為讓它們的肉多一些精肉少一些肥肉嗎？科學(xué)家看到的前景，自然不會是這些。

當你通過手機或者電腦屏幕，看到這兩只長相一模一樣的克隆猴時，你的感受是什么？

我猜，很多人會想：太高級了，然而，跟我并沒有什么關(guān)系。

事實并非如此。克隆是一種成熟的基因技術(shù)，如果說普通人很難接觸一只克隆猴、一頭克隆豬、一頭克隆牛，但如果你需要試管嬰兒技術(shù)的幫助、如果患病需要靶向治療、如果你生活在瘧疾肆掠的地方……那么，你就已經(jīng)在享受基因技術(shù)帶來的好處了。當然，還有已經(jīng)成為產(chǎn)品的轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物，也是基因技術(shù)帶來的改變。

從1953年沃森和克里克發(fā)現(xiàn)DNA分子的雙螺旋結(jié)構(gòu)開始，分子生物學(xué)的大門被打開，科學(xué)家對基因的探究就從未停止過。當技術(shù)進步讓科學(xué)家可以對基因做更多的操控和改造的時候，基因技術(shù)進入我們的生活，并越來越多地改變我們的生活。

基因技術(shù)還能做到什么？讓我們養(yǎng)一頭猛犸象當寵物？馴化蚊子？制造“完美嬰兒”？還是攻克癌癥？就像50年前的人們無論如何也想象不到的基因技術(shù)今天的應(yīng)用一樣，今天，我們也難以想象基因技術(shù)還能給我們帶來什么樣的震撼。但可以肯定的是，基因技術(shù)的進展如加速的列車，不會再停下來。

消滅疾病的最終“武器”？

今天的醫(yī)生們在談起“基因檢測”“基因治療”時，就仿佛討論“吃藥”“開刀”那樣稀疏平常。時間進入21世紀的第二個十年時，無論美國醫(yī)生還是中國醫(yī)生，如果對基因技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用還一無所知，那么就真的快要被時代拋棄了。

上海浦東，一家綜合性三甲醫(yī)院的生殖醫(yī)學(xué)中心，每天的門診量就高達數(shù)百人，而且每年都在以20%到30%的速度增加，這種景象，在中國各個城市的生殖醫(yī)學(xué)中心都一樣。現(xiàn)代人的不孕不育，可謂世界性難題，中國高齡產(chǎn)婦多的現(xiàn)狀，更加壯大了不孕不育患者群的隊伍。這些患者將生一個健康孩子的希望，寄托在被統(tǒng)稱為試管嬰兒的輔助生殖技術(shù)上，他們，可能是最早受益于基因技術(shù)的人。

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院（紅房子醫(yī)院）集愛遺傳與不育診療中心孫曉溪教授介紹，我國試管嬰兒技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代，第一代和第二代技術(shù)解決的是常見的不孕不育問題，而第三代試管嬰兒技術(shù)，則是利用基因技術(shù)，讓患有特殊疾病的人成功生育并阻斷遺傳性疾病的遺傳。

我們健康人很難想象特殊疾病患者想要后代的復(fù)雜心情，既擔心生不出孩子，又擔心生出孩子遺傳自己的疾病，無法給他健康的人生。但現(xiàn)在，基因技術(shù)可以讓一些特殊疾病的患者，實現(xiàn)生一個健康孩子的愿望。

比如地中海貧血癥。根據(jù)2016年發(fā)布的《中國地中海貧血藍皮書》統(tǒng)計，我國重型和中間型地貧患者在30萬人左右，“地貧”基因攜帶者超過3000萬人，涉及近3000萬家庭1億人口，主要集中在長江以南的福建、江西、湖南、廣東、廣西、海南、重慶、四川、貴州、云南等省（市、自治區(qū)），尤以兩廣地區(qū)最為嚴重，廣東“地貧”基因攜帶者超過10%，廣西“地貧”基因攜帶者超過20%。

夫妻雙方如果有一方患有地中海貧血癥，如果自然受孕，有25%的概率生下患地中海貧血癥的孩子，但如果通過基因排查和人工輔助生殖技術(shù)，他們是可以擁有健康后代的。

第三代試管嬰兒技術(shù)也就是胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD），醫(yī)生的辦法，是在受精卵著床前，對受精卵進行基因檢測，篩選出不攜帶疾病基因的受精卵，植入到媽媽的子宮里，這樣，生一個健康孩子的概率就大大地提高了。第三代試管嬰兒技術(shù)目前適用于血友病、地中海貧血等患者。如此“炫酷”的技術(shù)，如今已經(jīng)在大城市的生殖醫(yī)學(xué)科普遍開展，費用大約幾萬元，在很多人能夠承擔的范圍之內(nèi)。

除了應(yīng)用在輔助生殖領(lǐng)域，基因技術(shù)現(xiàn)在最大的用武之地，是實現(xiàn)“精準醫(yī)學(xué)”。說實話，“精準醫(yī)學(xué)”這個詞本身就不怎么“精準”，它涵蓋的內(nèi)容太多，從診斷到治療，都有它的“存在感”。

2年前，上海市兒童醫(yī)院來了一名3歲小患者，出生12天時因為不明原因高燒住院，一開始被診斷為炎癥性腸病（克羅恩病），但經(jīng)過對癥治療，藥物對于孩子的病癥沒起到很好的療效。在接受高通量測序基因檢測后，醫(yī)生們知道孩子存在IL10RA基因的復(fù)合雜合突變，說明孩子患的是一種遺傳代謝病。最后，孩子接受了干細胞移植治療，經(jīng)過26天移植過渡艙內(nèi)艱難的治療后，孩子病情慢慢好轉(zhuǎn)。

前面談到的第三代試管嬰兒和腸病孩子的故事，看起來好像都只跟特殊疾病患者有關(guān)，但這并不意味著，基因診斷和基因治療惠及的只是他們。目前，基因診斷在腫瘤治療，特別是肺癌的治療中，已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。

肺癌在中國惡性腫瘤發(fā)病率中排第一位。上海肺科醫(yī)院周彩存教授這些年的工作，就是圍繞著利用基因技術(shù)實現(xiàn)肺癌的精準治療，在他看來，肺癌治療已經(jīng)進入到“分子標記物指導(dǎo)下的個體化治療”新時代。

初步被診斷為肺癌的患者來到醫(yī)院，醫(yī)生開出的檢查項目里，就會有基因檢測這一項。科學(xué)家對不同種類肺癌與不同基因之間的關(guān)系有了比較清楚的了解，這樣，他們就把肺癌分成不同的亞型，基因檢測確認患者的肺癌屬于哪一種后，醫(yī)生就可以開出針對性的治療方案了。

隨著科學(xué)家對基因的了解越來越深入，癌癥的病因也被逐漸揭露出來，很多癌癥被發(fā)現(xiàn)與基因突變有關(guān)。因此，從理論上說，控制住特定基因的突變，就可以控制癌癥。靶向治療就是基于這樣的認識來設(shè)計藥物，藥物進入人體后影響致癌靶點，關(guān)閉基因突變導(dǎo)致的細胞異常生長機制，從而控制癌癥。靶向治療概念提出已經(jīng)有100多年的歷史，隨著越來越多癌癥基因靶點被發(fā)現(xiàn)，某些癌癥已經(jīng)可以實現(xiàn)靶向治療。在這當中，針對ALK融合基因的靶向治療是一個成功的例子。endprint

ALK融合基因可以導(dǎo)致各種器官的癌癥，最常見的是肺癌。肺癌患者當中大約有5%-7%的人帶有這一突變基因，這些患者被統(tǒng)稱為“奧可”患者。盡管看起來比例不大，但如果用肺癌患者巨大的基數(shù)來計算，奧可患者并不是一個小群體。醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)出針對ALK融合基因肺癌患者的靶向藥物，這些靶向治療藥物表現(xiàn)出很好的療效，一些接受靶向治療的患者重新回到了自己正常的生活中。ALK靶向治療獲得的成果，為人們描繪出癌癥治療的“未來世界”，在這個新世界中，腫瘤不僅能夠得到有效的控制，治療帶來的副作用也被降到非常低的程度。

周彩存教授介紹說，在ALK基因之前，肺癌分子靶向治療中首先成功的例子是針對EGFR基因突變的靶向藥物治療。“目前中國、美國及歐洲的權(quán)威腫瘤治療指南，都把EGFR基因的檢測，納入到晚期肺癌的治療實踐中。經(jīng)過十多年的時間，醫(yī)藥公司開發(fā)出針對EGFR基因的一代和二代抑制劑，這些藥物目前已經(jīng)成熟地應(yīng)用在臨床治療中。”

篩選健康的胚胎、治療癌癥……難道基因技術(shù)正在“消滅”疾病？這也許是一個美好的愿望，但目前，基因技術(shù)還沒有那么神奇。科學(xué)家破解的基因密碼還非常有限，基因與疾病之間的關(guān)系，已知部分可能連“九牛一毛”的比例還沒到。但全世界的科學(xué)家和醫(yī)生們，都對基因技術(shù)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用充滿著期待。“我看好你哦！”幾乎每一位醫(yī)生都在說這個話。

對動植物的新一輪“馴化”

當我們享受一頓豐盛的晚餐時，必須要感謝1萬多年前辛苦馴化動物和植物的祖先們。人類社會花費很長的時間，馴化了狗、馬、豬、羊、牛，小麥、水稻、玉米……不僅帶來了穩(wěn)定的食物，也決定了社會文明的發(fā)展。雖然表面上看，進入現(xiàn)代社會后，我們不再馴化新的動物和植物，但事實上，我們從未停止改變它們，只不過“馴化”的方式已經(jīng)大為不同。

說到轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物，一些人聞之色變，一些人愉快地接受。轉(zhuǎn)基因技術(shù)對植物的改變，也可以理解為一種“馴化”。上世紀80年代，袁隆平院士領(lǐng)銜的中國雜交水稻技術(shù)，徹底改變了中國水稻畝產(chǎn)量，這種能夠大大提高糧食產(chǎn)量的技術(shù)還風靡亞洲其他以水稻為主要農(nóng)作物的國家，袁隆平因此被稱為“雜交水稻之父”。雜交水稻是通過將攜帶不同特色基因的水稻雜交育種，讓新的水稻品種克服倒伏、病蟲害、產(chǎn)量低等劣勢，讓高產(chǎn)基因“一枝獨秀”，最終獲得糧食高產(chǎn)的結(jié)果。

在袁隆平雜交水稻技術(shù)取得成功后十多年，轉(zhuǎn)基因技術(shù)被應(yīng)用到水稻生產(chǎn)上，科學(xué)家拋棄了尋找不同性狀的水稻自然雜交的方法，直接改造水稻種子的基因，最終得到高產(chǎn)或者防蟲、防倒伏的水稻，他們甚至可以讓米粒中攜帶更多某種特定的維生素，這樣就可以通過食物改善維生素缺乏兒童的健康。上面這些目標，在技術(shù)上已經(jīng)沒有障礙，只是不同國家對轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物商業(yè)化的政策不同，消費者的接受度也不同，因此這些轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物在不同地方的遭遇也完全不一樣。

如果說人們對轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物技術(shù)褒貶不一，下面講到的這種“馴化”動物的技術(shù)，應(yīng)該只會迎來掌聲吧。

蚊媒傳染病瘧疾，至今仍是非洲一些國家的心頭大患。世界衛(wèi)生組織估計，2015年有2.14億起瘧疾病例，導(dǎo)致43.8萬人死亡。第一位獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的中國人屠呦呦的科研成果，正是用來對付瘧疾的青蒿素，有了這種藥物，非洲瘧疾的控制已經(jīng)比20年前要好很多。

但有一個問題是，對于大多數(shù)生活在非洲經(jīng)濟落后地區(qū)的患者來說，青蒿素價格不低，而且一些地區(qū)的患者對以青蒿素為基礎(chǔ)的藥物產(chǎn)生了抵抗力。科學(xué)家們希望能夠找到一種更加方便和廉價的方法來控制瘧疾，這個時候，他們想到了“馴化”蚊子：對蚊子進行直接的基因修改，對蚊子的遺傳代碼做一些手腳。攜帶這種基因的蚊子需要四環(huán)素，否則就會死亡。當它們出生時，科學(xué)家給它們涂上四環(huán)素，然后讓它們飛走、交配。這些蚊子會生出沒有四環(huán)素的小蚊子，它們一出生就會死掉。減少瘧疾流行地區(qū)蚊子的數(shù)量，可以大大降低瘧疾的傳染。

對動物的另一種馴化是讓它們增加某種人類需要的機能。上海市兒童醫(yī)院上海醫(yī)學(xué)遺傳研究所所長曾溢滔院士研究的轉(zhuǎn)基因牛，正是這樣一種動物。經(jīng)過基因修飾的奶牛能夠產(chǎn)出特殊的牛奶，奶汁經(jīng)過中離純化，就能得到外源藥物蛋白。這些經(jīng)過基因修飾的牛被稱為“轉(zhuǎn)基因乳腺生物反應(yīng)器”，讓他們生產(chǎn)藥物蛋白是一種理想的制藥途徑。應(yīng)用轉(zhuǎn)基因動物乳腺生物反應(yīng)器生產(chǎn)轉(zhuǎn)基因藥物被認為是一種全新的生物藥物生產(chǎn)模式，具有成本低、效益高和產(chǎn)量高等優(yōu)點。

中國基因技術(shù)應(yīng)用走得快

中國在基因技術(shù)的某些領(lǐng)域經(jīng)走到了世界前列，特別是動物克隆領(lǐng)域，常常有來自中國的新聞。2017年3月，由位于深圳的華大基因公司利用克隆技術(shù)繁育的“GHR克隆豬”在深圳野生動物園首次展出，華大基因的動物克隆中心，被媒介稱為世界上最大的克隆豬中心，這家公司當年參與了轟動一時的“人類基因組計劃”。

也許有人會問，克隆那么多一模一樣的豬有什么用？僅僅是為讓它們的肉多一些精肉少一些肥肉嗎？科學(xué)家看到的前景，自然不會是這些。

現(xiàn)在，世界各國的科學(xué)家，在嘗試這樣一件事：讓大型動物的某些基因與人類接近，通過它們提供的生物材料來制造人類器官，根本上解決器官移植供需矛盾的問題。現(xiàn)在的異體器官移植，總是存在著排異風險，排異反應(yīng)會要了病人的命。但如果被改變基因的一頭豬，可以為制作某個器官提供材料，這個器官與患者非常匹配，那么，移植這個器官給患者就會變得安全很多。

不要以為這個想法是異想天開，從技術(shù)上講，實現(xiàn)它可能比你想象的要簡單。2016年，美國馬里蘭州貝塞斯達市國立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布，在他們的將豬心臟移植給狒狒的實驗中，有5顆移植心臟創(chuàng)造了破紀錄的存活數(shù)據(jù)，其中1顆心臟在狒狒體內(nèi)健康存活了近3年時間。2001年，科學(xué)家培育出一種缺乏gal基因的轉(zhuǎn)基因豬，豬器官開始在狒狒及其他非人靈長類動物體內(nèi)存活數(shù)月的時間。

在這項研究中，這些豬心并沒有替代狒狒的心臟，而是連接到了狒狒的血液循環(huán)系統(tǒng)上。他們的下一步計劃直接用豬心替代狒狒自己的心臟，以了解狒狒僅依靠豬心能活多長時間。研究人員認為，這是朝著把動物器官移植給人體的最終目標邁出的又一步。

舉了這么多例子，我們再回過頭去看出生在中國的克隆猴，就再也不會認為這些猴子與我們無關(guān)了吧。主持這次科研的孫強表示：“克隆猴的誕生意味著中國將率先建立起可有效模擬人類疾病的動物模型。”靈長類動物模型的主要用途，是腦部疾病的研究。目前科學(xué)研究已經(jīng)知道很多腦疾病的基因突變基礎(chǔ)，比如說老年癡呆、帕金森病，還有很多運動障礙相關(guān)的疾病等等，科學(xué)家需要實驗動物來做進一步的探究，一邊找出治療這些疾病的方法。

一些科學(xué)團體認為，在基因技術(shù)的某些領(lǐng)域，中國已經(jīng)開始超越歐美。去年《科學(xué)》雜志刊文評述了中國在基因編輯療法中的最新進展。基因編輯被譽為 21 世紀最偉大的生物醫(yī)學(xué)突破技術(shù)之一，人們對這一技術(shù)未來在癌癥、遺傳病領(lǐng)域的突破性成果寄予了厚望，CRISPR 是目前使用最為廣泛的基因編輯工具。

這篇文章說，全世界應(yīng)用 CRISPR 的 10 個臨床試驗中，有 9 個在中國。這些臨床試驗用 CRISPR 來修飾癌癥患者自身的免疫細胞并進行注射。

今年年初，《華爾街日報》詳細報道了幾個中國的CRISPR臨床試驗，其中一個是杭州腫瘤醫(yī)院院長、腫瘤醫(yī)生吳式琇的科研項目：用新型基因編輯工具Crispr-Cas9來治療癌癥患者。醫(yī)生從食道癌患者身上抽取血液，在實驗室中用Crispr-Cas9刪除一段干擾免疫系統(tǒng)抗癌能力的基因，從而改進抗病細胞，然后將這些細胞注回到患者體內(nèi)，希望重新編程的DNA能消滅癌癥。

未來，基因技術(shù)還能做些什么？沒有人能回答這個問題。endprint