局部晚期直腸癌新輔助放化療療效與血管內皮生長因子水平的關系

朱勝裕，沈樂榮，葉香華

（1.紹興第二醫院 腫瘤放療科，浙江 紹興 312000；2.浙江大學附屬第一醫院 腫瘤放療科，浙江杭州 310003）

直腸癌是臨床上常見的消化系統惡性腫瘤，其發病率居全球惡性腫瘤的第4位，消化道惡性腫瘤第3位，且有年輕化趨勢[1]。對于局部進展期直腸癌，術前新輔助放化療聯合手術治療已成為目前標準的治療模式。該治療模式被認為可局部降期，提高手術切除率，降低局部復發率[2]；但依然有部分患者對新輔助放化療不夠敏感或預后不佳。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被認為與腫瘤血管形成、預后不佳等相關[3]。本研究針對局部進展期直腸癌，檢測新輔助放化療前后血清血管內皮生長因子（sVEGF）水平，并對其與術后病理分級的關系進行研究。

1 資料和方法

1.1 資料 選擇2016年1月至2017年6月間于紹興第二醫院和浙江大學附屬第一醫院行新輔助放化療的直腸腺癌患者58例，其中男33例，女25例；年齡42～75歲，中位年齡58歲。所有患者治療前均有明確的活檢病理診斷；直腸MRI聯合胸腹部CT及腸鏡檢查等，臨床分期為II期（T3-4N0M0）16例，III期（任何TN1-3M0）42例。治療前所有患者血尿常規、肝腎功能、心電圖均正常。本研究經醫院倫理委員會審核，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 放化療方法 采用適型調強放療（Intensitymodulated radiation therapy，IMRT）的方法，患者俯臥位，在CT機下定位。照射野包括腫瘤原發灶和區域淋巴結引流區。放療5周，總劑量為50 Gy/25 Fx，每周5次，每日1次，每次2 Gy。58例患者均采用卡培他濱（希羅達）825 mg/m2，每天2次，每周5 d進行化療。放化療結束后8周行直腸癌根治術。1.3 檢測指標

1.3.1 ELISA法檢測sVEGF水平：在新輔助治療前1周內及新輔助治療后6～8周檢測sVEGF水平。抽取患者外周靜脈血3 mL，混勻后于4 ℃ 3 000 r/min離心10 min，分離出血清存放在-70 ℃冰箱待測。采用ELISA法按照試劑盒說明書進行檢測。

1.3.2 腫瘤緩解情況：新輔助治療結束后第7周行直腸MRI檢查，與治療前MRI圖像進行對比，采用實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），評估新輔助放化療的效果。將治療效果分為4種情況：完全緩解（complete response，CR）：所有腫瘤病灶消失，無新病灶出現；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%；進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%；穩定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD。

1.3.3 新輔助治療反應：依據直腸癌2016 NCCN第二版指南，將新輔助治療后的病理學反應分為4個等級：0級：無存活的癌細胞殘留；1級：單個或小簇癌細胞殘留；2級：殘留癌灶，間質纖維化；3級：僅少數或未見癌細胞消退，大量癌灶殘留。

1.4 統計學處理方法 采用SPSS20.0統計學軟件進行統計分析。計量資料采用 ±s表示，組間比較采用t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助治療前患者sVEGF表達水平與患者臨床病理特征間的關系 不同臨床病理特征患者新輔助治療前sVRGF表達水平間差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 新輔助治療后sVEGF表達 經過新輔助治療，患者sVEGF表達水平為（200.16±63.17）pg/mL，較治療前的（266.26±55.01）pg/mL明顯下降，差異有統計學意義（t=6.010，P＜0.001）。

2.3 新輔助治療前后sVEGF表達水平與腫瘤緩解情況的關系 將新輔助治療后第7周的MRI與治療前MRI圖像進行對比，按照前述定義方式，可以看出PR、SD組治療后sVEGF表達水平與治療前比均明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

2.4 sVEGF表達水平對新輔助治療的敏感性 依據術后病理反應分級，分為0～3共4個級別，0、1、2級組治療后sVEGF表達均有不同程度下降，差異均有統計學意義（P＜0.05），3級組新輔助治療后sVEGF變化與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。4級不同病理反應間治療前后sVEGF表達水平差異有統計學意義（P＜0.05），0級組與1級組間治療前后sVEGF表達水平差異無統計學意義（P＞0.05），余各級組別間sVEGF表達水平差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.5 不良反應及腫瘤復發轉移情況 所有患者均完成新輔助放化療，不良反應發生情況見表4。其中28例患者發生I度骨髓抑制，12例患者發生II度骨髓抑制（以粒細胞減少為主，其中1例同時伴有II度粒細胞減少和I度血小板減少，2例同時伴有II度粒細胞減少和I度血紅蛋白降低，1例伴有I度粒細胞減少和II度血小板減少）；2例發生III度腹瀉。有2例患者肝轉移，其中1例合并肺部可疑轉移灶。

表1 新輔助治療前sVEGF表達情況與臨床特征間的關系（ ±s，pg/mL）

表2 治療前后sVEGF表達水平與腫瘤緩解情況間的關系

表3 治療前后sVEGF表達水平與病理反應分級間的關系（ ±s）

表4 治療期間不良反應發生情況（n）

3 討論

新輔助放化療是局部進展期直腸癌術前首選的治療方法，其使腫瘤降期、降級的作用已得到廣泛認可。通過術后病理我們可以看出，新輔助放化療后，患者病理完全緩解（pathology complete response，pCR）率并不高，個別患者甚至病情仍有進展，但通過新輔助治療，提高了大部分患者外科手術的R0切除率以及保肛率[4]。這提示局部進展期直腸癌患者對新輔助放化療敏感度存在差異，研究這一敏感度的相關指標將有利于臨床制定出有針對性的治療方案，在精準醫學的大方向下做到精準治療。

腫瘤血管生成被認為是影響腫瘤預后的獨立因子，不少研究表明VEGF的表達水平與腫瘤患者的生存預后存在相關性[5-7]，而sVEGF的檢測手段已十分成熟。在本研究中，我們檢測了58例局部進展期直腸癌患者新輔助治療前后sVEGF的表達水平。結果顯示，經過新輔助治療，患者sVEGF表達水平明顯降低，且有27例（占46.55%）患者獲得pCR，達到臨床降期的目的，但治療后MR的臨床分期與sVEGF表達水平無關。目前，直腸癌術前臨床分期主要依賴于直腸MRI及胸腹部CT，但由于治療后原發腫塊出現水腫、壞死、纖維化等，會影響結果判讀，而有些腫塊體積雖未明顯消退，但其中并無存活腫瘤細胞，同時由于MRI分辨率和閱片者經驗等多方面原因，會導致新輔助治療后的MRI臨床分期與最終病理分期之間還存在一定的差距[8-11]。但是患者術后病理反應分級與sVEGF表達水平間存在統計學相關性。患者治療前sVEGF表達水平越低，對新輔助治療反應越敏感；sVEGF表達越高對新輔助治療敏感性越差。但當大部分患者在治療后sVEGF表達明顯下降的時候，病理反應3級的患者新輔助治療后sVEGF水平反而有上升趨勢，提示病理反應級別與新輔助治療后sVEGF水平改變也存在一定的聯系。

本研究結果表明，sVEGF表達水平可能成為預測直腸癌新輔助放化療敏感性的指標，通過對比新輔助治療前后sVEGF表達水平的變化來評估直腸癌新輔助放化療的療效。由于sVEGF檢測手段較為成熟，方法簡便易行，臨床中可通過入院常規檢測來為直腸癌患者個體化治療方案的制定提供指導意義。