曲美他嗪治療糖尿病合并慢性心功能不全患者的臨床療效觀察

張培培，黃榕

（1.石河子大學醫學院，新疆 石河子 832000；2.新疆維吾爾自治區人民醫院干部保健中心三病區，新疆烏魯木齊 830000）

大量流行病學研究顯示，2型糖尿?。═2DM）是心血管疾病的獨立危險因素。有研究發現［1］，高血糖與心臟功能密切相關，在糖尿病前期（糖耐量異常和空腹血糖受損期）就已出現心肌舒張功能的損害。而常規超聲心動圖所測指標到糖尿病晚期（15年以上）才明顯表現出來，許多患者在糖耐量異常至出現糖尿病癥狀這一期間（4～7年）內錯過了這一早期診斷和治療時機，以至病程晚期引起嚴重的心血管并發癥［2］。經傳統的吸氧、降糖、強心利尿、擴血管等常規治療往往效果不佳，病死率高。曲美他嗪（TMZ）是一種調節心肌能量代謝的藥物，在慢性心衰、冠心病、糖尿病合并冠心病心功能障礙中具有較好的療效。但對于10年以上T2DM患者的心功能保護作用臨床研究較少。本文通過觀察比較TMZ輔助治療10年以上T2DM合并心功能障礙患者的心功能療效，為TMZ提供更多的臨床證據，使更多患者從代謝治療中獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按納入、排除標準選取2013年1月—2015年12月在新疆維吾爾自治區人民醫院干保二科及內分泌科連續入院的糖尿病（病程≥10年）合并心功能不全患者160例，按隨機、對照、單盲原則分為對照組和觀察組（TMZ組），各80例。本研究符合新疆維吾爾自治區人民醫院醫學倫理委員會所制定的倫理學標準并得到該委員會的批準，入選患者或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 （1）T2DM診斷符合2013年中華醫學會糖尿病學分會《糖尿病診斷和分類標準》［3］并且病程≥10年；（2）心力衰竭及心功能分級診斷標準符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》診斷標準［4］。

1.2.2 排除標準 （1）經檢查證實為冠心病急性心肌梗死；（2）急性心功能衰竭；（3）嚴重肝腎功能不全；（4）嚴重心律失常；（5）重度高血壓（≥180／110 mmHg）；（6）過敏體質或對TMZ過敏者等。

1.2.3 治療方法 對照組采用常規治療，如抗血小板藥、他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、利尿劑等，根據患者情況應用口服降糖藥或胰島素；觀察組在上述常規治療的基礎上加用TMZ［施維雅（天津）制藥有限公司生產］20 mg，3次／天，療程16周。觀察并比較治療前、后兩組患者的美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級、6分鐘步行距離（6MWD）、血漿腦鈉肽（BNP）水平、左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期容積（LVEDD）、左室收縮末期容積（LVESD）、空腹血糖（FBG）及糖化血紅蛋白（HbA1C）等。

1.3 觀察指標 （1）心功能療效標準：按NYHA心功能分級進行評定。顯效：治療16周后患者心功能改善在II級以上；有效：患者心功能改善在I級；無效：患者心功能未得到改善，甚至加重；（2）6MWD：在指定6 min內記錄治療前、后步行的最大距離；（3）血漿BNP：應用酶聯免疫吸附（ELISA）試劑盒檢測患者治療前、16周后的BNP水平；（4）超聲心動圖：于治療前、16周后分別對患者經二維超聲心動圖檢測 LVEF、LVEDD、LVESD等；（5）血糖指標：FBG、HbA1C。

表1 兩組患者基本資料和藥物（n＝80）

1.4 統計學方法 所有數據均采用SPSS17.0軟件包進行分析，符合正態分布的計量資料采用x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗，不符合正態分布的同組治療前后比較采用Wilcoxon檢驗；計數資料用頻數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 包括合并高血壓、冠心病、糖尿病心肌病及最初和16周后藥物服用情況，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療16周后心功能療效比較 經治療后，觀察組心功能改善總有效率為81%，高于對照組66%，差異有統計學意義（χ2＝4.272，P＜0.05）。見表2。

表2 治療后兩組患者心功能療效比較

2.3 兩組患者治療前、后血漿BNP水平、6MWD及超聲心動圖相關指標比較 治療16周后：6MWD、LVEF均高于治療前，BNP、LVEDD、LVESD均較治療前下降，且觀察組較對照組改善明顯（P均＜0.05），均差異有統計學意義。見表3。

2.4 兩組治療16周后血糖比較 治療前兩組患者血糖比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后觀察組FBG、HbA1C明顯下降（均 P＜0.05），差異有統計學意義。見表4。

表4 16周后兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白比較／x±s

2.5 不良反應比較 治療期間和治療16周后兩組患者均未出現嚴重的不良反應發生及明顯的肝腎功能損害，對所服用的藥物均具有較好的耐受性，除個別患者因干咳將ACEI換用ARB類外，均未出現需要停藥的嚴重不良反應。其中，在治療16周后因個人原因有9例失訪，觀察組6例（8%），對照組3例（4%），兩組失訪率差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

T2DM患者由于胰島素抵抗及分泌不足導致糖脂代謝障礙，使循環中游離脂肪酸（FFA）增加以及FFA氧化調控變化使葡萄糖氧化限速酶-丙酮酸脫氫酶活性顯著下降，使心肌細胞內發生突出的能量代謝變化，即脂肪酸氧化增加，葡萄糖氧化降低，進而增加并加重心衰風險［5-6］。因為：（1）脂肪酸氧化產生的ATP比葡萄糖氧化需要更多的氧；（2）低葡萄糖氧化增加乳酸鹽和H＋產生。并且能量代謝障礙使糖酵解和氧化偶聯失調，致使心肌細胞內H＋、Ca2＋超載，引起細胞酸中毒和損害，同時耗氧量增加也可以引起心肌收縮力下降。

表3 治療前后兩組患者相關指標比較／x±s

國外多項研究［7-8］發現，TMZ對伴有慢性心肌缺血的DM患者改善左心室收縮功能的效果更顯著。一項隨訪2年的隨機雙盲對照試驗［9］表明，對于多支血管病變合并T2DM的高齡患者，在進行藥物洗脫支架置入術后，加用TMZ能降低再發心絞痛的概率，并改善左心室結構和功能。本文通過與常規治療方法比較，聯合TMZ也能使T2DM患者NYHA心功能分級進一步降低（χ2＝4.272，P＜0.05）。兩組治療后6MWD、LVEF均較治療前提高（P＜0.05），且觀察組較對照組提高明顯（均P＜0.05），其可能原因：（1）TMZ改善心肌能量物質代謝，利用有限的氧，產生更多的ATP，增加心臟的收縮功能；（2）TMZ減輕細胞內酸中毒，增加線粒體活性，減少鈣超載，抑制中性粒細胞聚集，從而起到保護心肌細胞的作用［10］；（3）TMZ對骨骼肌的完整性具有保護作用［11］。兩組治療后血漿 BNP水平、LVEDD、LVESD均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組較對照組下降明顯（P＜0.05），均差異有統計學意義。與多項研究結果一致［7-9］。TMZ通過糾正心肌能量代謝紊亂同時增強胰島素敏感性及血糖穩定性，提高DCM患者的心功能［12］。胰島素抵抗（IR）和高血糖導致血管收縮促使分裂原活化蛋白激酶（PKC）含量升高從而誘發內皮素-1（ET-1）產生增多引起內皮功能受損，從而阻礙了胰島素介導的葡萄糖吸收和利用，反過來又加重了IR和高血糖［13-14］。TMZ除了改善心功能外，同時減ET-1的釋放［15］而改善血管內皮功能［16］，減輕胰島素抵抗。該研究發現，治療16周后，觀察組較對照組FBG、HbAIC明顯下降（P＜0.05），差異有統計學意義。所以TMZ降低ET-1水平可能與改善血糖代謝有一定關系。由此說明在常規降糖治療基礎上TMZ對血糖有協同優化作用。而且良好的血糖控制可減少高血糖對心肌的毒性作用而改善心功能，早期應用效果更佳。

綜上所述，在給予降糖、抗心力衰竭等常規治療基礎上加用TMZ治療T2DM（病程≥10年）合并心功能不全的患者，除改善心功能外，也可優化血糖代謝，提高患者生活質量，且作用安全。但由于本研究采用單盲原則，受多種混雜因素及失訪率影響，并且在納入對象時選取了10年以上T2DM患者，隨訪時間為16周，樣本量小，以上結果仍需長期大規模的隨機雙盲臨床研究進一步證實。

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