丹紅注射液聯合瑞舒伐他汀對冠心病合并高脂血癥患者MFG-E8、Klotho蛋白表達及血脂水平的影響

王文文，孫皇舉，楊家豪，婁海奎，王軍

（鄭州市第七人民醫院藥學部，河南鄭州 450016）

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化造成冠狀動脈血管腔阻塞，進而致使心肌缺氧、缺血而引發的心臟病，為臨床常見心血管疾病。由于血脂代謝異常參與冠心病發生、發展，極易引發高脂血癥［1］。冠心病合并高脂血癥具有極高致殘率及病死率，可進一步增加急性腦血管疾病風險，尤其是老年群體，威脅老年患者身體健康及生命安全［2-3］。近年來，隨著我國老齡化趨勢、膳食結構、生活方式等因素影響，冠心病發病率逐年增長，使得冠心病合并高脂血癥患病人數隨之增長［4］。因此，選擇何種方案治療冠心病合并高脂血癥對改善患者預后，提高生活質量具有重要意義。以往臨床治療冠心病合并高脂血癥多采用他汀類藥物，其可通過調節血脂代謝紊亂，逆轉動脈粥樣硬化斑塊，抑制炎性反應達到治療目的，但其治療冠心病效果并不理想［5］。近年來，中醫藥在冠心病治療中突顯出顯著效果，冠心病屬中醫學中“胸痹”、“胸痛”等范疇，臨床治療中多以化瘀、活血、通絡為主。丹紅注射液為活血化瘀良藥，為探討丹紅注射液與瑞舒伐他汀聯合治療冠心病合并高脂血癥效果，筆者對86例冠心病合并高脂血癥老年患者展開病例對照研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月鄭州市第七人民醫院冠心病合并高脂血癥老年患者86例，均經臨床癥狀及實驗室輔助檢查確診，符合《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準》［5］、《內科學》［6］冠心病、高脂血癥相關診斷標準；冠心病危險分層均為低危；入組前4周內未接受降脂治療；排除肝、腎等重要臟器器質性病變或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酐（Cr）等指標異常者；排除合并甲狀腺功能亢進、風濕性心臟病、原發性高膽固醇血癥、結締組織疾病及惡性腫瘤者；排除納入研究前安裝人工起搏器者；排除過敏體質或對瑞舒伐他汀、丹紅注射液過敏者；排除伴有嚴重認知功能障礙，無法配合本研究者。根據就診順序編號，以隨機數字表法分為觀察組與對照組，各43例。兩組性別、病程、年齡、心功能分級、冠心病分型等資料差異無統計學意義（P＞0.05），本研究經鄭州市第七人民醫院倫理協會審核同意，且患者均對本研究知曉，并自愿簽署知情同意書。見表1。

1.2 方法 兩組患者均予以抗血小板聚集、營養腦細胞、擴張冠狀動脈血管及改善心肌細胞代謝等基礎治療，并對合并癥予以對癥治療，以維持血糖、血壓穩定；于此基礎上，對照組予以瑞舒伐他汀（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20143339）治療，5毫克／次，口服，1次／天；觀察組予以瑞舒伐他汀＋丹紅注射液（山東丹紅制藥有限公司，國藥準字Z20026866）治療，瑞舒伐他汀用法用量同對照組；丹紅注射液：30 mg丹紅注射液＋250 mL葡萄糖注射液，1次／天，靜脈滴注。兩組均連續治療4周。

1.3 療效判定標準 根據患者實驗室及心電圖檢查結果評估治療效果，顯效：心電圖檢查顯示導聯ST段、T波恢復正常，實驗室檢查顯示高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高0.26 mmol·L－1以上，三酰甘油（TG）降低40%以上，總膽固醇（TC）降低20%以上；有效：心電圖檢查導聯ST段、T波有所好轉，HDL-C升高 0.10 mmol·L－1以上，但未至 0.26 mmol·L－1，TG降低20% ～40%以上，TC降低10%以上，但不足20%；無效：未達到上述標準。總有效率 ＝（有效 ＋顯效）／總例數 ×100%［7］。

1.4 觀察指標 （1）入院時、療程結束后，兩組分別抽取5 mL空腹肘靜脈血，高速離心處理（3 000 r·min－1，10 min），分離血清、血漿，應用全自動生化分析儀（貝克曼庫爾特AU680型），以酶法測定血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、TG、TC、HDL-C水平。（2）以酶聯免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，放射免疫法測定血清白細胞介素-6（IL-6）水平，膠乳增強免疫比濁法測定血清超敏C反應蛋白（Hs-CRP）水平，試劑盒購自芬蘭OIRON公司。以酶聯免疫吸附法測定血清Klotho、乳脂肪球表皮生長因子-8（MFG-E8）水平，試劑盒購自南昌百特生物高新技術股份有限公司。（3）統計兩組不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 SPSS18.0分析數據，計量資料用x±s表示，施以獨立樣本t檢驗。計數資料以例數及率表示，施以χ2檢驗，等級資料施以秩和檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血脂相關指標比較 兩組治療前血脂相關指標水平差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后血脂相關指標水平均較治療前改善，且觀察組LDL-C、TG、TC水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組HDL-C水平差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組治療前后血脂相關指標比較／（mmol·L－1，x±s）

表3 兩組治療前后炎性因子比較／x±s

表4 兩組治療前后血清Klotho、MFG-E8蛋白表達比較／x±s

2.2 兩組治療前以后炎性因子比較 兩組治療前炎性因子水平差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后炎性因子水平均較治療前改善，且觀察組Hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后血清Klotho、MFG-E8蛋白表達比較 兩組治療前Klotho、MFG-E8蛋白表達水平差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后Klotho、MFG-E8蛋白表達水平均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 兩組治療效果比較 觀察組治療效果優于對照組，差異有統計學意義（Z＝2.545，P＝0.011）；觀察組治療總有效率95.35%（41／43）高于對照組74.42%（32／43），差異有統計學意義（χ2＝7.340，P＝0.007）。見表5。

表5 兩組治療效果比較／例（%）

2.5 兩組不良反應情況比較 觀察組不良反應率20.93%（9／43）與對照組 16.28%（7／43）相比，差異無統計學意義（χ2＝0.307，P＝0.579）。見表6。

表6 兩組不良反應情況比較／例（%）

3 討論

人體血液中LDL-C顆粒最小，易進入動脈內膜下層，與其發生氧化反應，大量釋放膽固醇，而膽固醇含量過高為動脈粥樣硬化基礎，因此，高脂血癥是引起冠心病發病重要危險因素。國外研究證實，血脂異常參與冠心病發生、發展［8-9］。血脂異常持續時間過長，可致使動脈粥樣硬化，導致血液循環障礙，從而引發冠心病。冠心病合并高脂血癥為臨床常見嚴重心血管疾病，特別是老年患者因自身器官功能逐漸衰退，致殘率及病死率更高。因此，及時選取療效確切、安全性高的治療方案對改善患者預后尤為重要。

以往治療冠心病合并高脂血癥多采用他汀類藥物、硝酸甘油、阿司匹林等治療，其中他汀類藥物為心血管內科臨床常用降脂、抗炎藥物，同時還可保護血管內皮細胞功能［10］。瑞舒伐他汀為第三代他汀類藥物，具有低代謝率及高選擇性，進入機體后，可與羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶競爭性結合，降低血脂水平，抑制動脈粥樣硬化過程，穩定甚至逆轉斑塊，同時還具有抑制血管平滑肌增殖及炎性細胞浸潤，抗血小板聚集、改善血管內皮功能，抑制心臟纖維化，減少炎性遞質釋放等調脂外作用。但臨床實踐證實瑞舒伐他汀雖降脂效果顯著，但其對于冠心病治療效果欠佳。近年來，隨著中藥制劑在臨床治療中的廣泛應用，其在冠心病治療中療效逐漸突顯出。宋曉蓉等［11］指出，丹紅注射液治療冠心病患者，臨床總有效率為92.5%，且可顯著改善患者血液流變學。孫文等［12］指出，對冠心病心絞痛患者予以丹紅注射液聯合治療，患者癥狀改善率高達90%，且可有效降低總膽固醇含量及內皮素水平。上述文獻充分證實中醫藥治療冠心病合并高脂血癥可行性。

中醫學將冠心病歸屬于“胸痛”、“胸痹”、“真心痛”等范疇。《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈癥并治篇》所云“陽微陰弦，即胸痹而病……責其極虛也”［13］。冠心病心絞痛患者多為中老年群體，年過半百，腎氣漸衰；腎陽虛衰者，王臟之陽不能鼓動，血脈失養、氣血運行受阻，發為心痛、胸痹；腎陰虧虛者，王臟之陰不能滋養，陰虧火旺，灼津為痰，痰熱范心，致使心脈痹阻，發為心痛、胸痹。故冠心病病位于心，本虛標實，治療需以化瘀通絡、活血理氣為主。丹紅注射液由丹參、紅花提取物制成，具有通經止痛、活血化瘀之功效。君藥丹參性微寒、味苦，入心、肝經，在《本草綱目》《別錄》中均有記載，具有通心包絡、活血通經、祛瘀止痛之功效。臣藥紅花性溫、味辛，歸心、肝經，《本草經疏》疏注“紅藍花，乃行血之要藥”，具有祛瘀止痛、通經活血之功效，為活血通經良藥［14］。現代藥理學證實丹參提取物丹參酚可有效降低血黏度，抑制紅細胞聚集，擴張冠脈，恢復冠脈血流量，改善微循環，同時還具有保護心肌細胞作用；紅花提取物黃色素可擴張血管，增大冠脈血流量，抗心肌缺血，改善微循環、抗血栓、抗凝，同時還可調節血脂，降低血黏度。本研究結果顯示觀察組治療總有效率95.35%高于對照組74.42%（P＜0.05）。有力佐證聯合采用丹紅注射液、瑞舒伐他汀治療冠心病合并高脂血癥老年患者，可顯著提高臨床效果。

Klotho蛋白為機體重要抗衰老因子，可負性調節血管內皮細胞老化、凋亡過程，對血管內皮細胞具有保護作用，可有效抑制動脈粥樣硬化。MFG-E8屬于親脂性蛋白，對巨噬細胞具有調節作用，參與凋零細胞清除過程。研究證實，MFG-E8蛋白水平降低，可致使動脈粥樣硬化斑塊形成時凋亡膜碎片積累，從而加劇動脈粥樣硬化過程［15］。本研究中治療后，觀察組Klotho、MFG-E8蛋白表達水平均高于對照組（P＜0.05）。提示對冠心病合并高脂血癥老年患者予以瑞舒伐他汀聯合丹紅注射液治療，可有效降低血清Klotho、MFG-E8蛋白表達水平。觀察組血清 Hs-CRP、TNF-α、IL-6及 LDL-C、TG、TC水平均低于對照組（P＜0.05）。結果充分說明聯合采用丹紅注射液、瑞舒伐他汀治療冠心病合并高脂血癥，可顯著降低老年患者血清炎性因子及血脂水平。此外，兩組不良反應發生率均較低，具有較高安全性。

綜上，對冠心病合并高脂血癥老年患者予以瑞舒伐他汀聯合丹紅注射液治療，可有效降低血清Klotho、MFG-E8蛋白表達、血清炎性因子及調節血脂水平，療效較為顯著，且安全性較高。但本研究尚未對患者進行長期隨訪研究，瑞舒伐他汀聯合丹紅注射液治療可否改善冠心病合并高脂血癥老年患者預后有待臨床作進一步研究證實。

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