臨床病理因素預測乳腺癌非前哨淋巴結轉移的研究

陳飛，施開德，裴靜，王本忠

（1.安徽醫科大學附屬巢湖醫院乳腺外科，安徽巢湖 238004；2.安徽醫科大學第一附屬醫院乳腺外科，安徽合肥 230022）

腋窩淋巴結狀態對于乳腺癌的分期、預后及治療有著重要的指導意義，前哨淋巴結活檢（SLNB）對于評估早期乳腺癌患者腋窩淋巴結狀態已被國內外所共識［1］。SLNB陰性可避免行腋窩淋巴結清掃（ALND），從而減少了前臂和腋窩感覺異常，持續性淋巴結水腫和ALND引起的患肢力量減弱等并發癥［2-5］，而前哨淋巴結（SLN）陽性時目前仍主張行ALND。但相關研究表明［6-7］50% ～65%SLN陽性患者發現轉移淋巴結僅存在于SLN，術后腋窩非前哨淋巴結（NSLN）并未發現有淋巴結轉移。因此筆者認為有必要尋找影響腋窩NSLN轉移的相關臨床病理因素，減少部分SLN陽性者不必要的ALND，以提高患者的生活質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從安徽醫科大學第一附屬醫院2014年1月—2016年8月期間所有行SLNB的乳腺癌患者的627例中選擇符合入組條件者共102例。入組標準：（1）術前穿刺活檢或行麥默通旋切術、術中快速切檢等病理檢查確診為乳腺癌；（2）病灶大小為T1～2；（3）術前相關影像學檢查未發現腋窩腫大淋巴結及肺、骨、肝、腦等遠處轉移；（4）術前未行新輔助化療、放療、內分泌治療及分子靶向治療；（5）檢出SLN陽性并繼續行ALND。排除標準：（1）SLNB陰性；（2）原發腫瘤直徑＞5 cm；（3）術前已行新輔助化療、放療、內分泌治療等系統性治療；（4）SLNB陽性而未行ALND者。患者或近親屬簽訂了知情同意書。

1.2 方法 統計分析102例患者的年齡、月經情況、原發腫瘤大小、病理類型、淋巴管浸潤、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體2（HER2）、Ki67、SLN陽性數、SLN檢出數、SLN陰性數等相關臨床病理資料。相關指標規定：激素受體ER、PR以≤1%為陰性，＞1%為陽性；Ki67以14%為界分為低表達組（≤14%）及高表達組（＞14%），HER2以（－）／（＋）為陰性，（＋＋）以上為陽性。SLNB采用亞甲藍及吲哚箐綠聯合法于術前10～15 min在乳暈4點處及腫塊周圍皮下注射，于胸大肌外側緣尋找藍染及熒光顯影的淋巴結并送快速冰凍檢查。

1.3 統計學方法 采用SPSS16.0軟件分析，計量資料用x±s或中位數四分位數表示，單因素分析中定量資料采用t檢驗，分類資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，多因素分析采用二分類非條件Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者與原發腫瘤情況 本次研究共納入102例患者，均為女性，其中37.25%（38／102）已絕經；手術方式為乳癌改良根治術＋SLNB。患者平均年齡（46.80±9.00）歲；中位原發腫瘤大小1.9 cm（1.6～2.4 cm）；病理類型主要為浸潤性乳腺癌占90.20%（92／102）；免疫組化顯示 ER陽性占76.47%（78／102），PR陽性占 68.63%（70／102），HER2陽性占51.96%（53／102），見表1。

2.2 SLN與NSLN檢出情況 SLN共檢出512枚，中位SLN檢出數4枚（3～6枚），中位陽性SLN數1枚（1～2枚）；NSLN共檢出1 584枚，平均檢出（16±5）枚。術后常規石蠟病理結果顯示NSLN陽性42例，陽性SLN檢出101枚，陰性SLN檢出93枚；NSLN陰性60例，陽性 SLN檢出94枚，陰性SLN檢出224枚，見表1。

2.3 影響腋窩NSLN轉移的相關因素分析

2.3.1 臨床病理特征的單因素分析 單因素結果顯示：患者年齡、月經狀況、病理類型、ER、PR、HER2、Ki67、SLN檢出數與NSLN轉移無關，但與原發腫瘤大小、SLN陽性數、SLN陰性數有關，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。將SLN陽性數處理后分析顯示：與僅1枚陽性淋巴結相比，SLN陽性數為2枚及3枚以上的患者其發生NSLN轉移的風險分別增大2.625倍及3.656倍，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表1 患者和腫瘤特征

2.3.2 NSLN轉移的多因素分析 將單因素分析中有統計學意義的變量納入多因素分析，采用二分類Logistic回歸分析，結果顯示原發腫瘤大小、陽性SLN數目是NSLN轉移的獨立危險因素，陰性SLN數目是NSLN轉移的保護因素（均P＜0.05），見表4。

3 討論

SLN陽性的乳腺癌患者，ALND是標準的術式，然而對于部分患者，ALND可能存在過度治療［4］。本次研究發現102例陽性SLN患者中僅有41%（42／102）發生腋窩淋巴結轉移，而其他約59%（60／102）的患者轉移灶僅限于SLN中。這說明相當大一部分SLN陽性患者不必要行ALND。

美國外科醫師學會腫瘤學小組Z0011隨機試驗結果表明當SLN轉移數小于3枚，行保乳手術，術后行放射治療和全身治療，ALND對患者的無病生存率和總生存率沒有明顯影響［2］。該試驗隨機分為ALND組（445例），SLNB組（446例），中位隨訪6.3年，ALND組5年生存率91.8%，SLNB組92.5%；5年無病生存率ALND組82.2%，SLNB組83.9%。并且認為術后的化療、放療及分子靶向治療等全身系統性治療對患者的預后起重要作用。這也與Toshikawa等［8］研究的觀點相一致。因而尋找乳腺癌NSLN轉移的相關危險因素及建立各種預測模型成為今年來國內外研究的熱點。

表2 臨床病理特征的單因素分析

關于NSLN轉移的預測，目前國外相關報道與患者的年齡，腫瘤大小，腫瘤轉移灶大小，組織學分型，淋巴管浸潤，結外侵犯，陽性SLN數，SLN轉移率等相關［9-13］，但具體因素方面仍有爭議。Fitzsullivan等［14］相關研究表明具有較小的腫瘤，較少的陽性SLN數和較小的SLN轉移灶大小，沒有淋巴血管浸潤或結外侵犯的患者可以免于行ALND。本研究發現腫瘤分期為T1～2的乳腺癌患者，術前未行新輔助化療、放療等輔助治療，原發腫瘤大小、陽性SLN數及陰性SLN數是NSLN轉移的獨立影響因素，這與相關文獻報道基本符合。

表3 SLN陽性數處理后的單因素分析

表4 NSLN轉移的多因素分析

原發性腫瘤特征和SLN轉移性的相關病理類型是目前預測NSLN轉移的主要病理參數。特別是原發性腫瘤的大小是腋窩累及的最有力的預測因子。Toshikawa等［8］的研究表明腫瘤較大者及SLN受累程度與NSLN轉移顯著相關，與NSLN陰性者相比，NSLN陽性患者的原發腫瘤更大。在原發性腫瘤的大小和淋巴結受累之間可能存在線性關系［15］，有報道指出NSLN轉移的發生率在T1期腫瘤時為0～50%，T2期時為20%～50%，T3期時達到50%～80%［16-17］。本文研究發現腫瘤≤2 cm者NSLN陽性率僅為29.7%（19／64），＞2 cm的患者NSLN陽性率為60.5%（23／38），當原發腫瘤＞2 cm其發生轉移的風險增大2.122倍。

國外有不少研究將SLN轉移灶大小納入危險因素分析，結果也反應了SLN轉移灶大小是NSLN轉移的獨立危險因素之一。有研究顯示，高達90%的乳腺癌微轉移患者沒有NSLN轉移［18］，5年的總體生存率和腋窩復發率在微轉移患者ALND組與非ALND組也無差異［19］。美國外科學會腫瘤學會（ACOSOG）Z0011試驗［2］，國際乳腺癌研究組（IBCSG）23-01試驗［4］，西班牙 AATRM 048／13／2 000試驗［20］均一致認為臨床相關檢查未提示明顯陽性淋巴結轉移的乳腺癌患者，SLN微轉移時可以不必行ALND。目前關于轉移灶大小通常定義為：宏轉移（＞2 mm），微轉移（＞0.2且≤2 mm）或ITC（≤0.2 mm）。由于本研究的病例病理報告未將陽性的SLN區分為宏轉移與微轉移，因此缺失SLN轉移灶大小的相關指標，是本研究的不足之處。

檢出的SLN陽性數目是判斷NSLN轉移可能性的重要參考指標。Carter等［15］認為當SLN陽性數超過3枚時腋窩受累的風險會明顯增大。2014年美國臨床腫瘤學會臨床實踐指南更新指出［21］：早期乳腺癌患者計劃行保乳手術，術后行放療，SLNB有1～2枚淋巴結轉移時，多數情況下不推薦性ALND。本研究從單因素及多因素分析來看SLN轉移數均有統計學意義，是NSLN轉移的獨立危險因素。SLN陽性數啞變量分析顯示：與僅1枚SLN轉移相比，有2枚轉移者其腋窩受累風險增大2.625倍，3枚及以上者風險增大3.656倍。

SLN的檢出數量在相關研究中也顯示有意義。Farshid等［22］研究指出僅1枚 SLN被檢出時，有58.6%的患者在NSLN中有淋巴結轉移，而檢出數超過2枚時僅有39.6%。本研究由于僅檢出1枚SLN的病例數過少，暫未發現有統計學意義。

本研究發現SLN檢出的陰性淋巴結數量是NSLN轉移的重要預測因素，通過多因素分析來看，OR值為0.733，B值為 －0.311（P＝0.004），提示該因素為保護因素。國內有部分學者認為SLN陽性轉移率即：陽性SLN數目／SLN檢出數目是NSLN轉移的獨立影響因素［23］，結果可能有統計學意義，但Van Den Hoven等［24］不贊同將兩者比例帶入預測模型中，認為這種比例并不合理，它的大小主要由SLN檢出的陰性淋巴結數量決定的。從本研究結果來看，當SLN檢出的陰性淋巴結數量越多，腋窩NSLN轉移的風險越低，這也與其研究結論相一致。

綜上所述，盡管目前國內學者對于SLN陽性者仍主張行ALND，但對于低轉移風險的患者如原發腫瘤小于2 cm，檢出的陽性SLN數小于2枚及陰性SLN數大于1枚，配合術后全身系統性治療如化療、放療、內分泌治療及分子靶向治療等，不作ALND是可行的，這將使SLN陽性患者中一部分人群受益。當然這還需多中心大樣本前瞻性研究進一步證實。

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