33～36周早產兒唾液皮質醇在高膽紅素血癥中的臨床意義

王晶晶，楊琍琦

（安徽醫科大學第二附屬醫院兒科，安徽合肥 230061）

在我國約80%的早產兒出現黃疸［1］，部分地區高膽紅素血癥已位居早產兒并發癥的首位［2］，因此能制定早期篩選出高膽紅素血癥的高?；純旱拇_切指標成為重要的研究方向。皮質醇作為創傷應激反應中的抑制性反饋因子，近年來在早產兒危重癥等疾病中的臨床意義受到國內外的廣泛關注，其與危重癥的嚴重性及預后具有密切聯系［3-4］。高膽紅素血癥理論上可通過引起機體應激反應，影響體內皮質醇水平。本課題通過檢測生后1、3、7 d唾液皮質醇水平，了解其水平變化并探討其與高膽紅素血癥的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇安徽醫科大學第二附屬醫院2016年4月—2016年11月收住新生兒重癥醫學科（NICU）的早產兒41例，根據其胎齡（GA）分為33～＜34周組10例、34～＜35周組10例、35～＜36周組11例、36～＜37周組10例四組。納入標準：早產兒（胎齡≥33周，＜37周）。排除標準：（1）妊娠后期母親應用糖皮質激素（包括母親因系統性疾病應用糖皮質激素），有嚴重妊娠合并癥及家族遺傳代謝性疾?。唬?）早產兒有窒息，有免疫、遺傳代謝性疾病、先天性肝膽畸形、新生兒溶血病、顱內出血，有感染、敗血癥、出血性疾病、出生后有腎上腺皮質激素治療史、生后7 d合并有其他嚴重疾病者。本研究通過安徽醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審批，所有研究對象均獲得監護人知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 基本資料 記錄早產兒胎齡、日齡、性別、體質量、頭圍、Apgar評分、分娩方式，必要時行頭顱磁共振檢查（MRI）并記錄結果。

1.2.2 標本的采集及保存 分別于生后第1、3、7天早晨7：30～8：30收集唾液樣本，常溫下 3 000 r·min－1離心10 min，置于離心管（EP管）中 －80℃冰箱保存待測。另取臨床剩余血清行血生化檢測，包括血清總膽紅素、未結合膽紅素、白蛋白、球蛋白等。

1.2.3 唾液皮質醇檢測 采用酶聯免疫分析（ELASA）法。唾液采集采用專用德國SARSTEDT唾液收集管。酶標儀為上?？迫A實驗系統有限公司生產的KHB ST-360。洗板機為全自動快速立式洗板機，型號JB-1。

1.2.4 血生化檢測 采用美國Beckman DXC800全自動生化分析儀測定。

1.3 統計學方法 所有統計分析在SPSS22.0中實現。觀測資料中的計量資料，均服從正態分布，以x±s描述。多時間點重復觀測資料行重復測量方差分析，對應的兩兩比較分別為LSD-t檢驗（組間）和差值t檢驗（時間）。此外，相關性分析采用Pearson相關檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 各項監測結果 四組早產兒生后第1、3、7天同一天唾液皮質醇水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。而不同天數唾液皮質醇水平比較，第1天唾液皮質醇水平明顯低于第3天和第7天（P＜0.05），第3天唾液皮質醇水平也明顯低于第7天（P＜0.05），見表1。四組早產兒同一天血清總膽紅素值比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 各組各時間點之間皮質醇的比較／（μg·L－1，x±s）

表2 相同時間點各組之間膽紅素的比較／（μmol·L－1，x±s）

2.2 生后第7天唾液皮質醇水平與血清總膽紅素水平的相關性 33～36周早產兒生后第7天唾液皮質醇水平為（9.24±0.43）μg·L－1，第7天血清總膽紅素水平為（201.83±40.71）μmol·L－1，二者有低度負相關性（r＝－0.340，P＜0.05）。見圖1。

圖1 生后第7天唾液皮質醇水平與血清總膽紅素水平的相關性

2.3 生后7 d內唾液皮質醇與血清膽紅素變化水平的相關性 33～36周早產兒生后7 d內唾液皮質醇變化水平為（1.46±0.62）μg·L－1，血清膽紅素水平變化水平為（168.83±38.21）μmol·L－1，二者存在低度負相關（r＝－0.366，P＜0.05）。該變化水平為第7天與第1天測量值之差。見圖2。

圖2 生后7 d內唾液皮質醇與血清膽紅素變化水平的相關性

3 討論

皮質醇是由腎上腺皮質分泌的一種糖皮質激素，能通過調控下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA軸）來發揮其生理功能，參與人體的生長發育及物質代謝。作為創傷應激反應中的抑制性反饋因子，疾病應激狀態下的皮質醇變化既是人體對應激的正常反應，也是衡量人體應激反應大小的客觀指標［5］。皮質醇結合球蛋白（CBG）對皮質醇具有高親和力，它主要由肝臟分泌。在正常情況下，80%～90%的皮質醇與CBG高親和力結合，10%～15%與血清白蛋白低親和力結合，而真正起作用的只是游離的皮質醇，約為5%～10%［6］。由于肝臟功能的障礙，皮質醇的降解受到影響，使其在血中堆積，可導致血清皮質醇的升高。因此，當發生高膽紅素血癥時，理論上會刺激HPA軸，同時影響肝功能減少CBG等蛋白的合成而使皮質醇水平升高。然而本研究通過比較33～36周早產兒生后7 d內唾液皮質醇及血清膽紅素變化水平發現，膽紅素增幅越大，皮質醇增幅越小，反映了在一定范圍內，應激越強，對腎上腺皮質功能抑制作用越強，皮質醇相對分泌越少。該差異考慮系早產兒各臟器發育不成熟，可能存在腎上腺皮質功能不全等病理狀態，HPA軸不能發揮正常的調控功能，因此當處于應激狀態時，早產兒快速應答的能力較弱，對疾病耐受能力較差。

本研究顯示生后第1、3、7天皮質醇水平逐漸升高，而生后第7天唾液皮質醇水平又與血清膽紅素水平呈負相關。各入組早產兒膽紅素峰值出現時間不同，部分于第7天時已處于下降趨勢，而此時皮質醇仍處于高水平狀態，考慮可能與早產兒生后腎上腺皮質功能的自我完善有關。有研究表明［7］，早產兒早期皮質醇水平明顯低于足月兒，生后5～7 d才無明顯差異，由此可推斷早產兒HPA軸在出生時尚未成熟，5～7 d后才趨完善，皮質醇水平逐漸升高，接近足月兒水平。因此，即使膽紅素水平處于下降趨勢，應激反應逐漸減小，皮質醇仍處于較高水平。

本研究采用唾液皮質醇檢測方法，其與血清皮質醇水平無明顯差異，目前已在庫欣綜合征等多種疾病的研究中占據重要地位［8-10］，具有無創、安全、可重復性等優點。而經皮膽紅素測定具有不穩定性，受人為因素和儀器等影響，通過本研究兩者變化水平的相關性比較，唾液皮質醇水平測定在高膽紅素血癥中的評估中意義及優點被突顯出來。因本研究需排除的孕母因素及早產兒窒息、感染、顱內出血等干擾實驗結果的因素較多，故而可納入病例數較少；此外，因膽紅素腦病發病率低，收錄資料中未包含此類早產兒，不能進一步評判皮質醇水平與膽紅素腦病等嚴重并發癥的相關性，同時樣本中缺乏非高膽紅素血癥早產兒的資料，可在今后擴大樣本量進一步觀察研究。

綜上，33～36周早產兒生后7 d內唾液皮質醇水平呈逐漸上升的趨勢，表明其生后7 d內腎上腺皮質功能逐漸成熟，但仍不足以耐受較強的應激反應，不能做出快速而充分的應答，易導致病情難以控制。因此，加強早產兒護理、盡量避免應激因素對早產兒預后有著重要意義。

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