鹽酸表柔比星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較與探討

湯慧，吳玉祥，張萍，闞家義

（1.蕪湖市食品藥品檢驗中心生測室，安徽蕪湖 241000；2.安徽省食品藥品檢驗研究院抗生素室，安徽合肥 230051）

表柔比星由意大利Farmitalia Carlo Erba公司開發(fā)，是多柔比星（阿霉素）的換代產(chǎn)品，1984年12月首次在意大利上市，1998年在中國上市。在美國1999年獲得批準(zhǔn)，2000年上市［1］。注射用鹽酸表柔比星為鹽酸表柔比星加適宜賦形劑或（和）抑菌劑制成的無菌凍干品，其主要成分鹽酸表柔比星的結(jié)構(gòu)如圖1。

圖1 鹽酸表柔比星的結(jié)構(gòu)

表柔比星主要用于惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等癌癥的治療，有研究表明表柔比星對抑制膀胱癌的復(fù)發(fā)也有一定作用［2］。其不良反應(yīng)與多柔比星相似，但程度較低，尤其是心臟毒性和骨髓抑制毒性。目前，國內(nèi)獲批的企業(yè)除輝瑞制藥外，還有浙江海正藥業(yè)股份有限公司、山東新時代藥業(yè)有限公司和北京協(xié)和藥廠，共4家生產(chǎn)企業(yè)，6個批準(zhǔn)文號。

經(jīng)查詢，《歐洲藥典》（EP）、《英國藥典》（BP）、《美國藥典》（USP）、《日本藥局方》（JP）和《中國藥典》2015版5部藥典均收載了鹽酸表柔比星的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，BP還收載了表柔比星注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而注射用鹽酸表柔比星國內(nèi)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也有4種。本文通過對各質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢驗項目的比對，并結(jié)合實際檢驗工作對其可行性進(jìn)行評價，為進(jìn)一步完善該品種的檢驗標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 現(xiàn)行5部國內(nèi)外藥典中鹽酸表柔比星標(biāo)準(zhǔn)的比對

最新版 EP［3］、BP［4］、USP40-NF35［5］、JP［6］和《中國藥典》2015版二部［7］均收載了鹽酸表柔比星的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)將各質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗項目比對見表1。

表1 5部藥典中鹽酸表柔比星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗項目的比對

從表1中可以看出，雖然5部藥典所收載的鹽酸表柔比星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對檢驗項目設(shè)置存在差異，但主要檢驗項目大體相同，均包括紅外光譜鑒別、酸度（pH）、水分、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑和含量測定，而這些項目的檢驗方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)又存在一定的差異，如：紅外光譜鑒別，USP40-NF35中要求樣品磨細(xì)后分散在礦物油中，而其它標(biāo)準(zhǔn)是采用溴化鉀壓片法。水分含量JP為不超過8.0%，其它標(biāo)準(zhǔn)是不超過4.0%。JP控制丙酮、乙醇、正丙醇和甲醇4種殘留溶劑，USP40-NF35、EP和BP只控制丙酮的殘留量（不超過1.5%），《中國藥典》2015版二部則對乙醇、丙酮和二氯甲烷的殘留量進(jìn)行控制。含量測定只有JP采用的是內(nèi)標(biāo)法，其它標(biāo)準(zhǔn)采用外標(biāo)法。在有關(guān)物質(zhì)檢查項下，5部藥典在檢驗方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)上差異較大：JP采用的是內(nèi)標(biāo)法；USP40-NF35利用相對保留時間定位，控制的雜質(zhì)除總雜質(zhì)（不超過3.0%）和其它單個雜質(zhì)外還包含了多柔比星酮、柔紅霉素酮等7種，相關(guān)的限度見表2；EP和BP的檢驗方法及控制的雜質(zhì)與USP40-NF35相同，但在判斷標(biāo)準(zhǔn)有差異；而《中國藥典》2015版二部采用的是自身對照法，對多柔比星酮、多柔比星、總雜質(zhì)和其它單個雜質(zhì)的量進(jìn)行控制。

USP40-NF35中鹽酸表柔比星的檢驗項目設(shè)置相對較少，但涉及質(zhì)量安全的主要檢驗項目均有設(shè)置，尤其是有關(guān)物質(zhì)檢查項下控制雜質(zhì)種類最多；JP設(shè)置檢驗項目多，但對藥品生物安全方面的降壓物質(zhì)和細(xì)菌內(nèi)毒素控制欠缺；《中國藥典》2015年版二部檢驗項目最齊全，除重金屬和熾灼殘渣外，對其它可能影響藥品質(zhì)量的各項指標(biāo)幾乎都進(jìn)行了控制，能全面地反映涉及藥品安全的主要因素。

表2 USP40-NF35雜質(zhì)檢查

2 4種國內(nèi)現(xiàn)行的注射用鹽酸表柔比星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比對

注射用鹽酸表柔比星國內(nèi)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為《中國藥典》2015年版二部［7］、國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH03762011［8］、國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH02502011［8］和國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn) YBH02252014［9］，為方便表述和比較，依次編號為標(biāo)準(zhǔn)a、b、c、d。現(xiàn)將各質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置的檢驗項目比對見表3。

從表3可知，標(biāo)準(zhǔn)c對性狀的規(guī)定與標(biāo)準(zhǔn)a、b、d略有差異，為鮮紅色或橙紅色的疏松塊狀物；有引濕性。檢查項下羥苯甲酯、溶解時限和降壓物質(zhì)這三個檢驗項目設(shè)置不一致，有關(guān)物質(zhì)、含量測定在檢驗方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)上也有所差異。標(biāo)準(zhǔn)b中有關(guān)物質(zhì)檢查在檢驗方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)上與其它3個標(biāo)準(zhǔn)有很大差異，它不僅對藥典標(biāo)準(zhǔn)中控制的多柔比星酮、鹽酸多柔比星、單個最大雜質(zhì)峰和總雜質(zhì)峰有規(guī)定，還要求柔紅霉酮、柔紅霉醇、柔紅霉素、表柔紅霉素和表柔比星二聚物不得過相應(yīng)的限度。含量測定項目下，標(biāo)準(zhǔn)a、b、c、d系統(tǒng)適用性實驗有差異，且標(biāo)準(zhǔn)d含量測定的判斷標(biāo)準(zhǔn)高于其它標(biāo)準(zhǔn)，按平均含量計算，含鹽酸表柔比星（C27H29NO11·HCl）為標(biāo)示量的92.0%～108.0%。

表3 注射用鹽酸表柔比星國內(nèi)不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢驗項目比對

3 結(jié)果與討論

筆者于2014年和2016年承接了本所注射用鹽酸表柔比星的檢驗任務(wù)，共3個批次，執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別為國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH03762011、《中國藥典》2015年版二部和國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH02252014。

在檢驗過程中發(fā)現(xiàn)，國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH03762011有關(guān)物質(zhì)檢查項下，要求多柔比星酮、柔紅霉酮、柔紅霉醇、柔紅霉素、表柔紅霉素5種雜質(zhì)對照品來制備雜質(zhì)峰鑒別溶液，由于雜質(zhì)對照品難以購買，在一定程度上增加了該項目的檢驗難度。建議參照USP40-NF35中鹽酸表柔比星有關(guān)物質(zhì)項下的方法，通過對鹽酸表柔比星進(jìn)行相應(yīng)的處理獲得雜質(zhì)峰鑒別溶液，然后通過相對保留時間定位各雜質(zhì)峰，這樣不僅降低了檢驗難度也大大節(jié)約了檢驗成本，有利于基層藥檢所對該品種檢驗工作的順利開展。同樣，《中國藥典》2015年版二部中含量測定項下的多柔比星酮對照品也可以考慮用相對保留時間來替代。

在含量測定方法上，上述3種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在差異，通過探索性研究發(fā)現(xiàn)，山東新時代藥業(yè)有限公司和北京協(xié)和藥廠的藥品按照國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH03762011檢驗，含量均符合規(guī)定，已有研究表明輝瑞制藥（無錫）有限公司的藥品按該標(biāo)準(zhǔn)檢測，含量也符合規(guī)定［10］，因此可以考慮將注射用鹽酸表柔比星國內(nèi)現(xiàn)行4個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定方法進(jìn)行統(tǒng)一。檢查項下的降壓物質(zhì)和溶解時限2個檢驗項目對控制藥品質(zhì)量安全有很重要的作用，建議各標(biāo)準(zhǔn)都將其列入必檢項目，從而保證藥品用藥安全，質(zhì)量可控。

通過對5部藥典中鹽酸表柔比星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比對易知，EP、BP、USP和JP中該品種標(biāo)準(zhǔn)所設(shè)置的檢驗項目《中國藥典》幾乎都有相應(yīng)設(shè)置，表明《中國藥典》在不斷完善的過程中逐漸與國外藥典標(biāo)準(zhǔn)接軌，正努力朝國際化方向發(fā)展。注射用鹽酸表柔比星國內(nèi)現(xiàn)行的4個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗項目基本相似，檢驗方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)也只有部分有差異，為了簡化藥檢機(jī)構(gòu)的檢驗工作，便于對該品種進(jìn)行監(jiān)測和質(zhì)量分析，保證其在治療過程中的安全有效，建議統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

［1］ 賈淼，裘鵬程，倪國偉，等.大孔樹脂法純化鹽酸表柔比星［J］.中國抗生素雜志，2016，41（4）：271-276.

［2］ 畢曉軍，李健，范連慧，等.表柔比星對膀胱癌細(xì)胞中 miR-21表達(dá)的影響［J］.安徽醫(yī)藥，2016，20（7）：1268-1270.

［3］ COUNCIL OF EUROPE.European Pharmacopoeia 9.0［S］.Strasbourg：European Directorate for the Quality of Medicines＆Health-Care Council of Europe，2016，2145.

［4］ BRITISH PHARMACOPOEIA COMMISSION.British Pharmacopoeia 2017［S］.British Pharmacopoeia Commission，2016.

［5］ THE UNITED STATESPHARMACOPOEIAL CONVENTION US.Pharmacopoeia National Formulary USP 40-NF 35［S］.US Pharmacopoeial Convention，2016：3423.

［6］ THE JAPANESE PHARMACOPOEIA EXPERT COMMITTEES.The Japanese Pharmacopoeia Seventeenth Edition［S］.The Japanese Ministry of Health，Labour and Welfare，2016：872-874.

［7］ 國家藥典委員會.中國藥典（二部）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

［8］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（修訂）頒布件2［J］.中國藥品標(biāo)準(zhǔn)，2008，9（2）：96-111.

［9］ 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《2013年度食品藥品監(jiān)管統(tǒng)計年報》［J］.上海醫(yī)藥，2015，36（1）：29.

［10］張萍.2013～2015年注射用鹽酸表柔比星的質(zhì)量分析報告［J］.海峽藥學(xué)，2016，28（8）：86-89.