人參皂苷Re的藥理作用研究進展

韋豪華，張紅玲，李興太

(大連民族大學 生命科學學院，遼寧 大連 116605)

人參(PanaxginsengC.A.Mey)是盛產于中國東北、朝鮮、韓國、日本、俄羅斯東部的多年生草本植物，又有“百草之王”的美譽，是中國重要的中藥寶藏。人參皂苷(Ginsenoside，GS)是人參的主要化學成分，一種固醇類化合物。人參皂苷Re(GinsenosideRe，GS-Re)是人參皂苷的重要組成部分，屬于四環三萜類的衍生物，其分子式為C48H82O18，結構式[1]如圖1，相對分子質量為947.14，在人參側根中含量十分豐富，但在西洋參莖葉中含量最高[2]。

圖1 GS-Re的結構式

GS-Re的動力學研究[3]表明，其在3.2～120 μg·ml-1范圍內呈線性關系，544 nm處的相關系數為0.999 5。GS-Re在大鼠小腸內吸收率低，為9.6%，而其固體分散物有所提高，吸收率為20.4%。一種藥物的穩定性會直接影響藥物的有效性和安全性，藥物動力學的研究則為新藥的研發提供了重要的臨床指導作用，本文通過查閱近十年的參考文獻，對GS-Re的藥理作用進行綜述，為日后對其相關藥物的研究開發拓展新的思路。

1 GS-Re的藥效作用

1.1 對心血管系統的作用

GS-Re能夠刺激體內的血管舒張以及血管的生成[4-5]。在血管內皮細胞中，GS-Re可以增加NO的釋放，進而對心血管系統產生有益的影響[6]。一些研究報道GS-Re對心血管系統具有保護作用，包括心肌收縮功能的增加和心電圖的改善[7]，促進血管生成功效和有關的心臟電生理活動[8]。

1.1.1 對心肌的保護作用

曲相如[9]通過研究得出GS-Re可以增強抗氧化酶活性，減少因自由基而造成心肌的進一步氧化損傷，同時能夠調整心肌缺血導致的代謝紊亂，降低血液粘度，對大鼠心肌缺血再灌注損傷有一定的保護作用的結論；曹霞[10]發現GS-Re能夠改善心肌萎縮和舒張、降低全身血液粘度以及血漿粘度，使心肌標記酶的泄露削減，使心肌缺血的范圍降低。與此同時，再灌注心肌細胞活性氧及丙二醛含量均可被GS-Re降低，還能使超氧化物歧化酶的活性得到提高，減少氧自由基對心肌的損害。

高瑩等[11]發現GS-Re可在削減Caspase-3表達的同時，減少大鼠因為急性缺血再灌注損傷所引發的心肌細胞凋亡。盧秀花[12]指出，GS-Re能夠明顯降低血清白介素1β和血清腫瘤壞死因子α的含量；心肌組織病理學的相關研究表明，GS-Re能夠減弱心肌組織損傷的水平，還可以相應地削減心肌細胞間質炎細胞浸潤，其給藥組可以微小改動心肌細胞的超微結構。GS-Re也可以明顯使心肌梗死面積下降。應用原位末端凋亡染色的結果表明了GS-Re對心肌細胞凋亡抑制效果顯著，免疫組化的成果體現GS-Re可以讓凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-9的表達明顯削減。曹姍姍[13]發現GS-Re對心肌缺血時的血壓降低有明顯的抗衡，并使左心室內壓峰值、左心室內壓最大上漲和降低速度及心率明顯增加，能夠明顯改善心肌收縮功能。對心肌組織超微結構的損傷有改善效果，對大鼠心肌缺血有巨大的保護功效。GS-Re具有抗壓力超負荷所致大鼠左室心肌肥厚作用，并可能與抑制鈣調神經磷酸酶、細胞外信號調節激酶通路相關[14]。李杰等[15]得出GS-Re對糖尿病大鼠具備心肌保護功用，抗脂質過氧化作用是其作用機制之一的結論。鄭振中等[16]揭示了GS-Re可以使心肌缺血再灌注中性粒細胞浸潤、髓過氧化物酶活性受到顯著抑制。GS-Re還能夠轉變缺血再灌注損傷心肌的血流動力學參數，對缺血再灌注損傷心肌的舒縮功能有進一步的改良作用。另外，GS-Re能夠抑制脂質過氧化，使抗氧化酶的活性得到保護，減少并清除有害降解產物的含量，展現出減輕心肌缺血再灌注損傷的作用[17]。

1.1.2 對心肌細胞凋亡的影響

細胞凋亡是一種受基因調控的主動性細胞死亡，表現為凋亡信號通路的啟動及相關基因的表達。缺血再灌注損傷所致心肌細胞凋亡已成為心肌梗死后心肌細胞喪失的主要機制之一[18]。李志剛等[19-22]發現缺血再灌注前給予GS-Re治療可以顯著減少心肌細胞的凋亡，說明GS-Re可以抑制心肌細胞凋亡，減輕心肌缺血再灌注損傷。Bcl-2是一種重要的抑制細胞凋亡的基因，而Bax、Bad和Fas等是促進細胞凋亡的基因。曾和松等[23]發現GS-Rb1和GS-Re治療可以顯著減少缺血再灌注心肌細胞的凋亡，其機制可能是抑制了促凋亡基因Bax、Bad、Fas的表達，并使Bcl-2/Bax、Bcl-2/Bad以及Bcl-2/Fas比值增大。另外，GS-Re能顯著抗急性缺血再灌注損傷誘導的心肌細胞凋亡，抑制急性缺血再灌注誘導心肌細胞內Fas蛋白表達可能是其作用機制之一[24]。

1.1.3 抗心律失常的作用

孟紅旭[25]等發現GS-Re可以阻礙心室肌細胞電壓依賴性的鈉通道、瞬時外向鉀通道和內向整流鉀通道電流展現抗心律失常的功能。此外，GS-Re對心臟收縮性和自律性都有一定的影響，具有抗心律失常的作用，這可能與其導致心臟電生理的改變有關[26]。

1.2 對中樞神經系統的影響

1.2.1 對記憶力的改善作用

隨著世界人口老齡化程度不斷加深，抗衰老問題得到了更加廣泛的關注與研究。越來越多的研究表明GS-Re能夠明顯改善記憶力。趙瑩等[27]發現GS-Re對由于自然衰老引發的記憶所得障礙對抗明顯。即GS-Re可以使大鼠學習記憶障礙得到明顯改善，原因可能是與其增強基礎突觸傳遞、促進大鼠突觸長時程增強形成有密切的關系。GS-Re可改善膽堿能系統、抗氧化及血液流變學而對化學藥物所致小鼠學習記憶的損傷有保護作用。改善膽堿能系統、抗氧化及降低Aβ蛋白的表達可能是治療阿爾茨海默病小鼠的機制[28]。高、中、低劑量的GS-Re對化學性記憶障礙有顯著改善[29]，而且能改善因自然衰老、腦缺血、側腦室注射Aβ_(25-35)所致大鼠或小鼠的記憶功能障礙，對麻醉大鼠海馬齒狀回基礎突觸傳遞有增強作用，且能形成突觸長時程增強作用[30]。陳立敏[31]的研究表明了GS-Re對與阿爾茨海默病相關的多個靶點都有效果。

1.2.2 對帕金森病的影響

宋少江等[32]提出了GS-Re對1-甲基-4-苯基-1，2,3,6-四氫吡啶(mptp)致帕金森病小鼠具有保護作用，在保護多巴胺形態與功能、抑制黑質星形膠質細胞增生、調節腦內阿片肽和抗黑質神經元凋亡等方面均有作用。徐琲琲等[33]表明GS-Re對由mptp誘導引發的帕金森病小鼠黑質多巴胺能神經元有顯著的保護作用，其通過改變γ-氨基丁酸能神經元和前強啡肽原mRNA表達水平來實現調節帕金森病中直接、間接回路的興奮-阻礙平衡。另一項研究表明[34]，對于mptp誘導引發的小鼠黑質神經元凋亡，GS-Re具有明顯的保護作用。李東薇等[35]發現GS-Re對mptp陽離子誘導的SH-SY5Y細胞損傷有顯著的保護作用，具有潛在的抗帕金森病作用。

1.2.3 對腦缺血損傷的保護作用

孔祥怡等[36]發現GS-Re對腦血管缺血形成的神經元損傷具有一定的修復作用。另外，其對腦缺血有一定的保護作用[37]。朱海龍等[38]發現GS-Re能顯著抑制腦缺血再灌注過程中超氧化物歧化酶的活性下降和脂質過氧化物代謝產物即丙二醛的升高,從而推測GS-Re對腦缺血再灌注損傷的保護作用可能與抑制氧自由基及脂質過氧化物有關。

1.3 其他作用

1.3.1 對糖尿病的作用

漣漪[39]的實驗表明GS-Re具有顯著的降血糖作用，可作為一類新的抗糖尿病藥。研究表明，GS-Re能夠降低糖尿病ob/ob小鼠(肥胖小鼠)的血糖[40]。也可能通過促進腸組織的胰高血糖素樣肽-1分泌來發揮降血糖、治療糖尿病的作用[41]。張麗英[42]發現GS-Re能夠降低血糖和血脂，并改善糖尿病大鼠的病癥；能降低丙二醛含量，讓糖尿病心肌病大鼠血清和心肌結構中超氧化物歧化酶活性得到提高，通過抗氧化作用發揮對心肌的保護；能使心肌組織病理結構的變化得到顯著的改善；能抑制凋亡蛋白caspase-9表達，提高抗凋亡蛋白Bcl-xl的表達，讓心肌細胞凋亡受到抑制，提高了心肌細胞的存活比例，對早期糖尿病心肌病發揮心肌保護的作用。而Xie等[43]的研究已經證明GS-Re在ob/ob小鼠中的使用能顯著降低其空腹血糖水平，改善葡萄糖耐量和全身胰島素敏感性而不影響小鼠的體重。另外，GS-Re通過抑制c-Jun NH(2)-末端激酶和NF-κB的活化來減少3T3-L1脂肪細胞和高脂肪飲食大鼠的胰島素抵抗[44]。GS-Re可能是通過胰島素信號通路來增加胰島素的作用，也可以改善由腫瘤壞死因子所引發誘導的胰島素抵抗[45]。鄭毅男等[46]發現人參降糖組分A、Q與GS-Re均未能恢復糖尿病大鼠的體重，但是幾乎不影響糖尿病大鼠肝臟的重量，只是使脂肪重量明顯下降。Quan等[47]人的研究表明GS-Re通過激活AMP活化蛋白激酶改善高血糖和高脂血癥，并對抵抗胰島素和血脂異常的Ⅱ型糖尿病患者發揮有益的作用。

1.3.2 抗休克作用

呂爽[48]通過幾種休克模型的實驗研究表明，GS-Re可降低腸系膜上動脈夾閉休克模型大鼠的死亡率。其對失血性休克貓血清丙二醛，校正其酸堿之間的失衡，對抗酸中毒等有非常顯著的作用。能減少紅細胞的壓力，使血紅蛋白含量升高；能降低燙傷性休克大鼠的心肌酶指標和紅細胞的壓積。GS-Re還能擴大胰島素性休克小鼠的活命時間，即具備抗休克的能力。馬文慧[49]通過休克模型實驗揭示了GS-Re的抗休克作用，當它和臨床常用治療休克的藥物聯合使用時，還能夠提高休克的搶救率，同時也具備輔助抗休克的臨床作用。

1.3.3 抗血小板聚集作用

劉曉春等[50]的試驗成果表明，GS-Re能增加細胞內的環-磷酸腺苷，并能夠抑制二磷酸腺苷誘導血小板聚集，最有可能是通過增加血小板內環-磷酸腺苷含量，抑制血小板的活化作用?？梢酝茢?，通過增加腺苷酸環化酶活性，從而減少血小板細胞內鈣離子水平，抑制血小板聚集。閆海峰等[51]實驗發現GS-Re呈劑量依賴性抑制體外二磷酸腺苷鈉、血小板活化因子、花生四烯酸誘導的血小板聚集，且抗二磷酸腺苷鈉誘導的血小板聚集作用強于血小板活化因子和花生四烯酸。

1.3.4 抗氧化作用

宋志斌等[52]對GS-Re體外抗氧化能力的測定是經清除二苯代苦味酰肼自由基、還原能力測定法來實現的；并通過細胞計數試劑和測定其對神經細胞血清剝奪損傷的保護作用。GS-Re的體外抗氧化能力極度弱小，其抗氧化作用并非通過供應電子而完成，但是具有維護血清剝奪損害的神經細胞，提高神經細胞成活的數量，抑制其損傷凋亡作用。

除上述藥效作用外，陳建華等[53]發現GS-Re對人臍靜脈內皮細胞上過氧化亞硝酸離子激活的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1蛋白的表達有抑制作用，對過氧化亞硝酸離子引起的細胞損傷具有保護作用，其效應呈現出劑量依賴性。GS-Re有相對較好的抗短波紫外線能力，可以有效提升RSa細胞的生存率，削減短波紫外線輻射引發的細胞初期凋亡，增加RSa細胞內超氧化物歧化酶活性[54]。

曹沖等[55]使用中國倉鼠肺細胞作為試驗對象，通過對GS-Re的中國倉鼠肺細胞體外染色體畸變試驗的研究，發現其并不能導致中國倉鼠肺細胞染色體畸變。Lee等[56]人的實驗研究結果表明，口服GS-Re能夠保護C48/80誘導的大鼠急性胃粘膜損傷，可能通過其對胃粘液合成和分泌的刺激作用，其對嗜中性粒細胞浸潤的抑制作用和增強的胃粘膜組織中的脂質過氧化作用。徐志立等[57]通過實驗來觀察GS-Re對小鼠炭粒澄清功能、游泳能力及耐常壓缺氧能力的影響。結果表明GS-Re對脾虛小鼠免疫功能、抗應激反應有所改善。雷翠蓉等[58]發現GS-Re濃度為90 μmol·L-1時可以誘導K562細胞向早期紅系細胞分化。據研究[59]表明GS-Re還具有抗溶血的作用。GS-Re還能降低大鼠血清、肝和骨骼肌丙二醛含量，改善紅細胞、肝和骨骼肌超氧化物歧化酶的活性，從而達到抗疲勞的作用[60]。

2 代謝動力學研究

2.1 動力學研究

除了GS-Re的藥理作用得到眾多的研究以外，其代謝動力學也得到了一定的研究。彭纓等[61]采用高效液相色譜法測大鼠靜脈注射給藥后血漿中GS-Re的血藥濃度，再使用3P87方程計算對應動力學參數。大鼠靜脈注射20、30、40 mg·kg-13種不同劑量的GS-Re后，t1/2(α)分別為6.505、6.817、4.499 min，t1/2(β)分別為28.96、30.49、27.57 min，藥時曲線下面積(AUC)分別為599.31、1 025.65、1 415.7 min·mg·L-1。最后，得出在這個劑量范圍內消除的線性關系。JOO K. M.等[62]使用超高效液相色譜質譜聯用方法給小鼠靜脈注射和口服10、50 mg·kg-1的純GS-Re或人參漿果提取物，確定小鼠血清中人參皂苷Re、Rg1和Rh1。 通過蛋白沉淀對血清樣品進行預處理，并在AQUITY UPLC BEH C(18)柱上進行色譜分離，使用流動相為5 mM甲酸銨和乙腈的梯度洗脫液。在選定的離子監測模式下使用電噴霧負離子質譜法分析和鑒定分析物和地高辛，線性濃度范圍為5.0～5 000.0 ng·mL-1，檢測限低于2.5 ng·mL-1。人參漿果提取物的GS-Re在相當于純GS-Re劑量下其口服吸收性能優于GS-Re，說明人參果提取物可能是攝取GS-Re的良好形式。

2.2 代謝研究

一種化合物的藥理作用的研究往往離不開其體內代謝的研究。陳廣通等[63]指出GS-Re的產物在大鼠體內相對豐富，而且與微生物轉化產物的相似性高。姚培培[64]以雄性基因缺陷的肥胖db/db小鼠(糖尿病小鼠)為實驗材料進行研究，得到的結果表明db/db小鼠攝取食物并不受到GS-Re的影響，但是它對基因缺陷小鼠體重的增加有顯著的抑制作用；血清甘油三酯和膽固醇的含量在db/db小鼠體內顯著下降；能讓db/db小鼠肝臟組織脂肪的積淀得到明顯改進；能夠調控小鼠肝臟、內臟脂肪組織、皮下脂肪中與脂肪酸氧化、脂肪代謝相關基因的表達程度，并能夠激活P-AMPK信號通路，從而達到改善機體脂代謝的良好效果。Yang等[65]通過收集大鼠尿樣并在分析檢測后分別在靜脈內和口服給藥后收集的尿中檢測到11種代謝物以及GS-Re，還提出了GS-Re的可能代謝途徑，發現氧化和去糖基化是大鼠的主要代謝過程。GS-Re和B-復合維生素之間存在藥代動力學和藥效學藥物-營養相互作用。當同時口服時，B-復合維生素可以顯著削弱抗脂肪效應并降低GS-Re的生物利用度[66]。

3 現狀及展望

人參作為中國名貴的傳統中藥，得到人們普遍的開發利用，不過并未對其內部的全部活性物質完全分析透徹。GS-Re是人參皂苷的一種重要單體物質，在人參、西洋參等參類中的含量非常豐富，具有保護心血管系統和中樞神經系統、降血糖以及抗休克、抗血小板聚集、抗氧化、抗心律失常等許多重要的藥理活性。目前，人們對人參的研究，特別是其主要活性成分之一GS-Re的研究還停留在較淺層面，對GS-Re的結構修飾方面和GS-Re的功能性藥物的研究較少。 GS-Re的多種藥理作用，具有十分廣闊的市場空間。未來可考慮采用成酯的修飾方法對其結構內部的羥基官能團進行化學修飾，進而改變或加強其原有的理化性質。使其在新藥研究開發方面得到更深入的探討，從而有更多以GS-Re為主要功能物質的新型高效藥物研發上市，成為百姓的治病良藥。

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