淺談地西他濱中間體的研究

章雪良

（杭州中美華東制藥有限公司，浙江 杭州 310011）

5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷又稱為地西他濱，是一種天然2′-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，通過抑制DNA甲基轉移酶，減少DNA的甲基化，從而抑制腫瘤細胞增殖以及防止耐藥的發生，為目前已知最強的DNA甲基化特異性抑制劑，屬于S期細胞周期特異性藥物，適用于治療骨髓增生異常綜合征（簡稱MDS）。地西他濱有抗腫瘤活性，且表現為劑量相差的雙重機制。高濃度時具有細胞毒作用，低濃度時具有去甲基化作用。作用于增殖期（S期）細胞。

以2-脫氧-D-核糖和甲醇為原料，在氮氣保護酸性條件下生成甲氧基脫氧核糖，在芴甲氧羰酰氯的作用下發生酯化，保護糖環及羥基，本文主要是芴甲氧羰酰氯保護，再經過柱層析得到產物。主要反應路線如下：

1 實驗部分

1.1 實驗主要儀器

玻璃反應瓶、磁力攪拌、機械攪拌、旋轉蒸發器、旋片式真空泵、不銹鋼柱。

1.2 實驗試劑

表1 主要原料和試劑一覽表

續表

1.3 實驗步驟

將2-脫氧-D-核糖68 g和1400 mL無水甲醇加入2 L三口瓶中，在氮氣保護下將140 mL 1%氯化氫甲醇溶液 （乙酰氯2.73 mL，無水甲醇140 mL）緩慢滴加，加畢。在23℃下攪拌45 min，后加入28 g碳酸鈉，在23℃條件下攪拌30 min，抽濾。不溶物棄去，收集濾液。濾液減壓濃縮，濃縮畢，得到油狀物。將油狀物在145℃下用旋片式真空泵減壓蒸餾，得1-甲氧基-2-脫氧核糖。得到無色油狀物，收率85%。

將1-甲氧基-2-脫氧核糖和吡啶470 mL加入三口瓶中，在氮氣保護下，降溫。在0℃～5℃下分批加入芴甲氧羰酰氯260 g，大約45 min，加畢。繼續攪拌1 h。緩慢升至室溫并攪拌6 h。反應畢。在反應液中加入冰水1.6 L和二氯甲烷1.6 L萃取，水相再用1.6 L二氯甲烷洗，合并有機相。有機相分別用冰水 1 L×2、4%稀硫酸 1 L×3、飽和碳酸氫鈉1 L、飽和食鹽水1 L，洗至中性。用無水硫酸鎂干燥4 h。抽濾，濾液減壓濃縮，得到淺黃色糖漿狀物。糖狀物用2 L二氯甲烷溶解，加入硅膠500 g充分混勻，減壓濃縮至干。將料加入不銹鋼柱Φ=15 cm，h=50 cm過柱。流動相分別用石油醚：三氯甲烷，比例為 1 ∶1、2 ∶2.5、2 ∶3、1 ∶2，大約使用混合溶劑50 L。用TLC監控。產物減壓濃縮，得到淺黃色糊狀物。

2 結果與討論

（1）在酸性條件下，脫氧核糖異頭碳形成氧正離子，甲醇中的羥基醇進攻2-脫氧-D-核糖的異頭碳原子，而后脫去一個分子，隨即異頭碳上再脫去一氫原子，得到甲氧基脫氧核糖。

（2）鹽酸催化量對原料反應的影響

表2 鹽酸催化量與原料的關系

從上述表看出：用0.1%HCl做催化劑時，原料無法反應。隨著鹽酸濃度的增加，原料反應越快，直到1%鹽酸時，反應最完全。在這個點以后隨著濃度的增加，原料反應越慢，因而選擇1%HCl作為催化劑。

（3）溫度對反應轉化率的影響

表3 溫度對反應轉化率的影響

實驗條件：A：2-脫氧-D-核糖（10 g）； B：無水甲醇溶液20 mL；C：1%鹽酸甲醇溶液20 mL

由表3可見，溫度對原料反應的影響，在0℃時，原料轉化率為65%，溫度升至23℃時，原料轉化率95%，而溫度升高，原料反應變慢，說明溫度升高，副產物增多，產品的收率降低。因而選擇23℃反應，副產物少。

（4）在加芴甲氧羰酰氯時，為了防止溫度過高，要分批加入，做到少量多次。在萃取時，順序不能亂，4%稀硫酸要提前配制，溫度保持室溫，洗至溶液中性。

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