節(jié)食保護(hù)DNA？

唐唐

限制卡路里攝入是否真能延長(zhǎng)壽命？這是一個(gè)長(zhǎng)久以來的科學(xué)爭(zhēng)議。其實(shí)，很早之前就有學(xué)者認(rèn)為，女性平均壽命之所以高于男性，可能與其少食有很大關(guān)系。科學(xué)網(wǎng)站上一則關(guān)于“5日節(jié)食有助于對(duì)抗疾病和延緩衰老”的新聞吸人眼球，讓“節(jié)食能延長(zhǎng)壽命”的觀點(diǎn)再次活躍于公眾視線。這則新聞的源頭來自《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究，研究者們發(fā)現(xiàn)，一個(gè)月內(nèi)連續(xù)5天限制卡路里的攝入量能帶來以下好處：減少體重和總體脂、降低血壓等，這有助于預(yù)防或治療衰老相關(guān)的疾病，也支持了“少吃有助于健康”的觀點(diǎn)。

延長(zhǎng)3倍壽命

最為知名的間歇性禁食方法為5：2，在一周中正常進(jìn)食5天，在剩下的2天里，將卡路里限制在500～600。另一種較為知名的方法是在一個(gè)月的大部分時(shí)間里，盡可能多地?cái)z入自己想要的食物，然后連續(xù)5天每天將卡路里的攝入限制在700～1 100。節(jié)食期每日?qǐng)?jiān)持同樣的食物，包括炸土豆條、能量棒以及湯，這些食物存在鮮明的特點(diǎn)——不飽和脂肪含量高，碳水化合物和蛋白質(zhì)含量低，兩者結(jié)合可以刺激身體自行修復(fù)和燃燒儲(chǔ)存的脂肪。采用這種飲食的嚙齒類老鼠壽命更長(zhǎng)，并且表現(xiàn)出其他積極的效應(yīng)，如降低血糖和減少腫瘤。

最初，通過修改基因，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建出患有類似于人類老齡化疾病的小鼠。這類患病小鼠的DNA修復(fù)系統(tǒng)存在故障。對(duì)于人類而言，這一缺陷會(huì)導(dǎo)致早衰癥，患病兒童通常只能存活12歲。伴隨著衰老，他們的父母通常會(huì)滿足他們的需求，包括飲食。

然而，當(dāng)以食物為變量時(shí)，研究人員卻發(fā)現(xiàn)：患病小鼠正常飲食時(shí)，它們只能夠存活4～6個(gè)月；當(dāng)患病小鼠每頓都減少30%的食量后，它們能夠存活超1年時(shí)間。以限制食量的患病小鼠為研究模型發(fā)現(xiàn)，它們的神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、運(yùn)動(dòng)機(jī)能快速退化過程會(huì)停止，肝臟、腎臟、骨骼、免疫系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)都能夠維持更為健康的狀態(tài)。

意想不到的作用

衰老應(yīng)歸咎于嵌入我們基因組并逐漸導(dǎo)致其分崩離析的幾位不速之客？年老體衰是因?yàn)榭蛇w移的小基因序列在細(xì)胞核中越發(fā)頻繁地亂竄，最終擾亂了我們DNA攜帶的信息？科學(xué)家早就提出過不同的假說，試圖解釋歲月如何侵蝕我們的細(xì)胞。例如位于染色體末端的DNA重復(fù)序列“端粒”的縮短，氧化分子破壞細(xì)胞組分的氧化應(yīng)激作用，還有能改變基因表達(dá)的甲基化。在這幅色彩斑斕的拼圖中，美國(guó)布朗大學(xué)的研究人員則添上了一個(gè)新的佐證：反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子。什么是反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子？每個(gè)人的基因組都擁有數(shù)千甚至數(shù)十萬的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，它們是在演化過程中合并自病毒基因組的基因序列，結(jié)構(gòu)和長(zhǎng)度相當(dāng)多樣，有的甚至多達(dá)9 000個(gè)堿基對(duì)，比已知最大的基因還要多。

通常情況下，這些反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子并不招搖。事實(shí)上它們位于DNA的致密部分（組蛋白包覆率較高），也就是所謂的異染色質(zhì)里：在清楚了解該部分在整個(gè)基因組中的組織和調(diào)控作用之前，研究人員曾長(zhǎng)期誤以為隱身其間的非編碼DNA毫無用處，把它們稱作“垃圾DNA”。但是隨著時(shí)間的推移，這團(tuán)致密的DNA會(huì)逐漸散開，從而喚醒沉睡的序列。被激活的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子就此開始“復(fù)制-粘貼”操作：它們基因序列的表達(dá)會(huì)先轉(zhuǎn)錄出一條信使RNA，再經(jīng)后者逆轉(zhuǎn)錄，組建一個(gè)和原始反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子相似的雙鏈DNA。雙鏈DNA最終會(huì)粘貼進(jìn)基因組的在靶序列上，例如位于某個(gè)基因的中央。這可能導(dǎo)致基因突變甚至徹底擾亂基因組的運(yùn)作。

反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子插入細(xì)胞DNA的現(xiàn)象，會(huì)是衰老的真正根源嗎？為了驗(yàn)證這一假說，研究人員借助轉(zhuǎn)基因果蠅展開實(shí)驗(yàn)，這些果蠅體內(nèi)維持異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的編碼基因過度表達(dá)，阻止了壓縮的DNA隨著時(shí)間的流逝而舒展。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些動(dòng)物的細(xì)胞核里源自反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的RNA數(shù)量非常稀少，它們的預(yù)期壽命從大約40天提升到了60天！研究人員另外使用了一種叫拉米夫定的藥品，能阻止反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的RNA轉(zhuǎn)錄成DNA后干擾基因組。結(jié)果再一次證實(shí)，果蠅的壽命得到了大大延長(zhǎng)。

抗擊衰老的進(jìn)程

1956年美國(guó)生物學(xué)家丹漢·哈曼在解釋衰老時(shí)強(qiáng)調(diào)氧化應(yīng)激的作用。

1967年蘇聯(lián)科學(xué)家別爾德舍夫?qū)⑺ダ吓cDNA的甲基化現(xiàn)象掛鉤。

1971年蘇聯(lián)科學(xué)家奧羅弗尼科夫指出衰老和端粒縮短之間存在關(guān)聯(lián)。

2016年美國(guó)科學(xué)家斯蒂芬·希爾芬迪提出了反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子假說。

盡管已經(jīng)有多項(xiàng)研究在異染色質(zhì)的解聚和細(xì)胞衰老之間建立起了關(guān)聯(lián)，但這些著眼于反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的新研究走得更遠(yuǎn)。許多團(tuán)隊(duì)力圖破解與衰老相關(guān)的機(jī)制，以尋求通過干預(yù)來延年益壽，尤其是提升生命質(zhì)量的可能。這些關(guān)于反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的新研究很獨(dú)到，并且順應(yīng)這一潮流。

端粒、氧化應(yīng)激、甲基化、反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子……哪一個(gè)才是衰老最根本的物理誘因？如何知曉這些機(jī)制各自的權(quán)重？抑或所有這些現(xiàn)象是一個(gè)整體……可能端粒、異染色質(zhì)和氧化應(yīng)激之間的關(guān)聯(lián)，比我們所認(rèn)為的更為微妙。科學(xué)家相信，10至15年后，這將不再涉及一個(gè)個(gè)獨(dú)立的研究課題，而是一個(gè)整合的系統(tǒng)。

餐餐吃半飽

不管怎樣，限制卡路里攝入和反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子遷移程度下降之間的初步關(guān)聯(lián)已在果蠅身上得到證實(shí)。若能反過來證實(shí)高脂高糖的飲食會(huì)加速這一現(xiàn)象將會(huì)更有意思了！但是，即使這些數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，也無法想象人在一生中為了能延長(zhǎng)數(shù)年壽命而餐餐只吃個(gè)半飽……不過法國(guó)里昂的研究團(tuán)隊(duì)還是從中發(fā)現(xiàn)了新的契機(jī)：能折疊異染色質(zhì)從而抑制反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子遷移的藥品在將來可能很有前景。

美國(guó)研究人員同樣展示了飲食對(duì)反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的影響。他們觀察到，如果將果蠅每天攝入的卡路里減半，它們的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在基因組內(nèi)串門的現(xiàn)象要比那些正常喂養(yǎng)的果蠅更遲一些發(fā)生。這或許能讓人更好地理解為何限制卡路里攝入能延長(zhǎng)很多物種的壽命，有望為抗衰老指明新的途徑。

但需要確定，這些動(dòng)物延長(zhǎng)的壽命是否處于足夠健康的狀態(tài)，否則這樣的長(zhǎng)壽就沒有意義。尤其需要進(jìn)一步驗(yàn)證眼下的假說，現(xiàn)在當(dāng)務(wù)之急是觀察反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子遷移程度和衰老這兩種現(xiàn)象之間的關(guān)聯(lián)。目前沒有任何證據(jù)表明它們之間有因果關(guān)系，也沒有哪個(gè)機(jī)制能證實(shí)這一因果性。既說不清衰老是如何導(dǎo)致異染色質(zhì)解聚的，也不明白為何會(huì)發(fā)生，長(zhǎng)壽的秘密至今尚未破解。endprint