糖類抗原125在心力衰竭中的應用進展

心力衰竭(心衰)是因心臟結構或功能異常所致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征,是目前最重要的心血管病之一[1]。目前僅腦鈉肽是篩選心衰病人的基礎指標,并且可作為評估慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)預后或嚴重程度的指標[2],急需其他新型生物學標志物用于心衰的診斷、指導治療及評價預后等。近年來出現了如可溶性ST2、半乳糖凝集素-3等標志物用于心衰病人進一步的危險分層[3],而傳統的腫瘤標志物糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)在心臟疾病中的應用價值逐漸引起我們的重視,CA125水平升高在心臟疾病,如冠狀動脈疾病、心房顫動及心衰等疾病中具有重要的應用價值[4-5],越來越多證據表明CA125在心衰的診斷、預后及指導治療方面具有重要價值,在腎衰竭合并心衰以及對新發房顫的預測等方面的應用受到越來越多的重視,文章將對以上各方面進行綜述。

1 CA125與心衰的診斷

1.1 CA125與急性心力衰竭(acute heart failure, AHF)的診斷 龔初平[6]的一項關于急診科就診的AHF病人的研究表明:AHF病人的B型利鈉肽及 CA125 水平較健康體檢者顯著升高,且隨著心功能分級增加而升高。此外,B型利鈉肽及CA125 水平與左室舒張期末內徑及肺動脈壓呈正相關,與左室射血分數呈負相關。因此,測定血CA125水平可為AHF病人的診斷提供重要參考依據。

1.2 CA125與CHF的診斷 N?gele等[7]首次檢測了CHF病人在心臟移植前后血CA125水平,平行測定了血去甲腎上腺素、心房鈉尿肽、肺毛細血管楔壓及右房充盈壓,結果表明:CHF病人血CA125水平與神經內分泌激素及充盈壓力具有明顯的相關性,病人臨床癥狀越重,其血去甲腎上腺素、心房鈉尿肽、充盈壓力及CA125水平越高。隨后D’Aloia等[8]的研究發現:53%的病人(152/286)入院時血清CA125水平超過正常值(35 kU/L),其中主要是中重度心衰病人，且血清CA125水平高的病人其臨床癥狀明顯較其他病人重。根據以上特性,血CA125水平可作為B型利鈉肽或N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)診斷心衰的補充,并能反映心衰的嚴重程度。

2 CA125與心衰的預后

2.1 CA125與AHF的預后 徐雅等[9]的一項根據Forrester法對109例AHF病人心功能分級研究發現,心功能Ⅲ、Ⅳ級病人血清 CA125 水平與NT-proBNP呈正相關(r=0.48,P<0.01),30 d心源性死亡或心功能惡化再入院病人血CA125水平明顯高于其他病人,當AHF病人血清NT-proBNP>5000 ng/L且CA125>35 kU/L時,30 d心源性死亡或心功能惡化再入院風險顯著增加。多元Logistic回歸分析顯示循環中CA125高水平病人30 d病死及再住院風險較高。因此,AHF病人同時測定NT-proBNP及血CA125水平可提供重要的預后信息。

2.2 CA125與CHF的預后 CA125水平對CHF同樣具有重要的預后價值。Méndez等[12]的一項臨床研究發現,高CA125水平和CHF病人發生不良事件有關:心衰再住院病人血CA125水平顯著高于非再住院病人;死亡病人和需要緊急心臟移植病人血CA125水平亦顯著高于生存者。此外,該研究還提示當病人血CA125及NT-proBNP水平均增高時,其發生不良事件的風險最高 (HR=8.95, 95%CI:3.11～25.73;P<0.001),而僅NT-proBNP水平升高者,風險比相對較低(HR=4.15, 95%CI:1.41～12.24;P<0.01)。該研究最終得出結論:CHF病人血清CA125水平>60 kU/L時提示病人預后不良,同時測定血清CA125和NT-proBNP水平可以提高對CHF病人發生不良事件的預測價值。因此,NT-proBNP聯合CA125水平的測定,可以更好地對CHF進行預后評估。Becerra-Muoz等[13]探索了CA125水平與非充血性CHF病人心臟移植后的長期預后的關系,結果表明:CA125>35 kU/L的病人長期生存率顯著低于CA125正常組。再次證實了高水平CA125提示CHF病人的不良預后。

3 CA125與心衰的治療

3.2 血CA125及尿素氮水平指導高劑量袢利尿劑的應用 利尿治療是AHF病人最基本的治療之一,袢利尿劑的使用可通過降低腎臟靜脈壓力改善腎功能,但大劑量使用袢利尿劑時也可能增加心衰病人的死亡率[15-16]。Núez等[17]的一項研究發現,高劑量袢利尿劑 (每日呋塞米等效劑量≥120 mg)的應用與全因死亡率增加有關(HR=1.23, 95%CI:1.01～1.50;P=0.04)，但這種關聯性受病人血尿素氮及CA125水平的影響。當血尿素氮和CA125僅有其中一者水平較高時,使用大劑量袢利尿劑可增加病人死亡風險,而當兩者濃度均為較高水平時(CA125超過正常且血尿素氮大于中位水平),大劑量袢利尿劑的使用可降低病人死亡風險(HR=0.73, 95%CI:0.55～0.98;P=0.034)。因此,AHF病人應用高劑量袢利尿劑的風險受血尿素氮和CA125水平的影響,對于此類病人,這兩種標志物提供的信息可有助于調整袢利尿劑的劑量并評估其使用風險。

4 CA125在腎功能不全合并心衰病人中的應用

傳統心衰標志物NT-proBNP受腎功能影響較大,無法準確反映腎功能不全病人心功能狀態[19],而CA125相比于NT-proBNP更能準確反映此類病人的心功能狀態。馮會英等[20]的一項臨床研究探索了CA125在腎功能不全合并心衰病人中的應用價值,結果表明:與規律透析的腎衰竭但不合并心衰的病人相比,大多數腎功能不全合并心衰的病人血CA125水平在治療前后均高于其水平,且治療后CA125水平均較治療前明顯下降。而對于嚴重腎功能不全(腎小球濾過率<15 ml/min)合并心衰的病人,其NT-proBNP水平與嚴重的腎功能不全不合并心衰的病人相比差異無統計學意義,且此類病人治療前后血NT-proBNP水平差異無統計學意義。因此對于尿毒癥合并心衰者,NT-proBNP不能真實反映心功能狀態及治療效果,而血CA125水平可為此類病人的診斷、評價心衰嚴重程度及治療效果提供重要參考。對于規律透析的腎衰竭病人,血CA125水平亦可較好地反映左室功能[21]。

5 CA125與心衰病人房顫的發生

房顫是心衰病人常見的心律失常類型,心衰病人CA125水平均有不同程度的增高。Yucel等[5]的一項研究探索了CA125與心衰病人新發房顫的關系,結果發現:發生房顫的病人血CA125水平顯著高于竇性心律者。Kaya等[22]的一項回顧性研究證實了上述觀點,且通過分析其CA125水平及超聲心動圖參數等發現,在單因素分析中,血CA125水平、右室擴張、心包積液、中-重度二尖瓣和三尖瓣反流以及左房直徑均與心衰病人發生房顫有關,在多元Logistic回歸模型中,僅CA125仍保持有相關性。綜上,血CA125水平較高的心衰病人其房顫的發生率相對較高,因此,可根據血CA125水平評估心衰病人發生房顫風險的大小。

6 CA125升高與心衰的相關機制

血清CA125水平升高與心衰有明顯的相關性,具體機制尚未完全明確,目前認為心衰病人血清CA125的產生是“緊張性”的間皮細胞對血流動力學改變及炎癥刺激所做出的反應[23]。心衰病人因液體負荷過多,伴隨著高靜脈壓,可增加組織的淤血和間皮細胞流體靜壓升高,這將引起多種炎癥因子,如白細胞介素-6、白細胞介素-10、腫瘤壞死因子的釋放[24]。對此,由于炎癥過程、機械應力或充血液體瘀滯均可刺激間皮細胞啟動CA125的合成,其中漿膜腔積液所致間皮細胞機械拉伸對CA125的升高起重要作用[25-26]。

7 小結與展望

血CA125水平在心衰的診斷、治療及預后方面均有重要的參考價值,并可評估心衰病人發生房顫風險的大小,而對于腎衰竭合并心衰的病人,CA125較NT-proBNP更有助于心衰的診斷及評價治療效果,為心衰的診治提供更多線索。目前CA125在心衰診治過程中的應用價值仍需更多多中心隨機對照研究提供更有力的證據。隨著對心衰發病機制研究的深入,與心肌纖維化相關的標志物可溶性ST2及半乳糖凝集素-3可用于心衰的危險分層[27-28],那么在心衰病人的診治過程中,在傳統心衰生物學標志物NT-proBNP或B型利鈉肽測定的同時,可測定循環中CA125、可溶性ST2以及半乳糖凝集素-3等新型生物學標志物，通過不同機制評估心衰病人病情,為心衰的診斷、預后及治療提供更加全面的參考。

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