新型口服抗凝藥物在腫瘤相關血栓疾病中的應用

惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)密切相關,VTE包括深靜脈血栓形成 (deep venous thrombosis, DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)。腫瘤病人發生VTE的風險比年齡和性別匹配的對照組高出4～6倍[1],有報道表明高達20%的惡性腫瘤病人發生過VTE[2]。腫瘤分型、腫瘤分期和抗腫瘤藥物的使用均與VTE發生相關。腫瘤病人常同時合并數個發生VTE的危險因素,包括手術、住院、中心靜脈留置導管、化療和分子靶向治療等[3]。惡性腫瘤病人反復血栓栓塞和出血等并發癥的發生率均較非腫瘤病人高,因此惡性腫瘤相關VTE的治療更具挑戰性。目前,低分子肝素(LMWHs)因其安全性和有效性,被推薦用來治療與癌癥相關的VTE[4]。但傳統抗凝藥物存在如下缺點,LMWHs需要持續注射，出血風險增加,尤其是自發出血風險較高;口服抗凝藥物維生素K拮抗劑(VKA)華法林治療窗窄、易出血、易受多種因素影響,需要定期監測國際標準化比值(INR)等。因此近年來,新型口服抗凝藥物(NOACs)的出現為抗凝治療帶來了新的選擇,研究表明,NOACs在治療急性VTE和預防繼發性VTE方面并不遜于傳統抗凝治療(即LMWHs和VKA),甚至安全性更高[5]。本文將討論NOACs在腫瘤血栓栓塞性疾病治療中的作用。

1 新型口服抗凝藥物作用機制

NOACs藥理特征在于直接和特異性抑制凝血級聯反應中的關鍵因子,如直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制劑(達比加群)和Xa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。這些藥物較VKA來說,病人間變異性低,治療窗寬,受藥物和食物影響小[6]。NOACs不與血漿蛋白結合，表現為非線性劑量反應,因此可以固定劑量口服,且無需常規監測。

直接凝血酶抑制劑可與凝血酶上的活性位點競爭性結合,阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白,還可抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ和ⅩⅢ及凝血酶誘導的血小板聚集。口服給藥的達比加群酯是達比加群的前藥,是可逆的直接凝血酶抑制劑[7]。該藥在2～3 h內可達到血漿峰濃度,半衰期約12～17 h,80%經腎臟排泄。

Xa因子抑制劑選擇性地可逆地與Xa因子活性位點直接結合。在凝血級聯反應中,Xa因子與血小板表面的Va因子結合形成凝血酶原酶復合物,其將凝血酶原轉化為凝血酶。Xa因子抑制劑通過阻止這種相互作用抑制凝血過程。

2 VTE的預防

對于住院進行藥物或外科手術治療的癌癥病人,在沒有禁忌證的情況下,建議采用藥物預防血栓形成[8],目前推薦藥物為LMWHs。MAGELLAN研究將 8101名住院病人隨機分為利伐沙班組(10 mg,1次/d,持續35 d)和依諾肝素組(40 mg,1次/d,持續10 d)[9]。癌癥病人占樣本總數的7.3%,每組隨機分配了296例癌癥病人。主要研究終點是無癥狀和有癥狀VTE的發病率,包括第10天和第35天VTE相關的死亡率。主要安全性結果是大出血或臨床相關的非大出血發病率。至第10天,利伐沙班組、依諾肝素組主要研究終點發生率均為2.7%(利伐沙班RR=0.97;95%CI: 0.71～1.31)。至第35天,利伐沙班組為4.4%,依諾肝素組為5.7%(利伐沙班RR=0.77; 95%CI:0.62～0.96)。而在第10天時,利伐沙班組2.8%的病人發生了出血事件,依諾肝素組為1.2%(P<0.0001),第35天2組出血事件發生率則分別為4.1%和1.7%(P<0.001)。依伐沙班組9.9%(20/202),依諾肝素組7.4%(15/203)的病人發生血栓事件。值得注意的是,2組癌癥病人的VTE發生率均遠高于非癌癥病人,但出血發生率與非癌癥病人相似,因此不應直接將非癌癥病人的研究結果外推給癌癥病人。

ADVOCATE是一項多中心、Ⅱ期、雙盲RCT研究,以評估接受化療的癌癥病人是否可耐受阿哌沙班抗凝[10]。研究對象為接受一線或二線化療的晚期或轉移性肺癌、乳腺癌、胃腸癌、膀胱癌、卵巢癌或前列腺癌等癌癥病人125例。隨機為阿哌沙班組(分別為5 mg、10 mg、20 mg,1次/d)和安慰劑組,在化療開始后4周內開始,口服共12周。93例阿哌沙班組病人大出血發生率為2.2%,未發生致命性出血事件。安慰劑病人中有3例出現癥狀性VTE。該研究認為阿哌沙班在接受一線和二線化療的晚期轉移性癌癥病人中耐受性較好,可以用于預防VTE。但該研究未比較治療組與安慰劑組之間VTE發生率的差異。

癌癥病人發生VTE和圍手術期出血的風險較良性疾病手術更高[11]。Clagett等[12]的研究顯示在癌癥病人手術中預防性使用肝素與無抗凝治療相比,肝素顯著降低了圍手術期VTE發生率(13%比31%)。美國胸科醫師學會(ACCP)和美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)等指南推薦使用LMWHs或普通肝素(UFH)進行圍手術期血栓預防,術前開始并持續至術后7～10 d。但目前尚沒有癌癥病人圍手術期使用NOACs預防性抗凝的試驗。因此,目前暫不建議在手術治療的癌癥病人中使用NOACs 預防VTE形成。

目前關于使用NOACs預防癌癥病人血栓形成的相關證據有限,針對癌癥病人設計的臨床研究對于確定NOACs是否可用于癌癥病人VTE的預防至關重要。

3 急性VTE治療

急性VTE治療的目的是預防慢性DVT形成、致死性PTE發生、復發性VTE和VTE的長期并發癥,如血栓形成后綜合征(PTS)和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓。目前指南推薦LMWHs治療惡性腫瘤病人的急性VTE,支持常規使用NOACs預防和治療VTE的證據仍較有限。RECOVER Ⅰ[13]和RECOVER Ⅱ[14]是對急性VTE病人進行的多中心雙盲、雙模擬研究。在初期的胃腸外抗凝治療后,病人被隨機分為達比加群組或華法林(目標INR為2.0～3.0)組進行口服抗凝治療。這兩項研究中癌癥病人的相關數據匯總顯示,達比加群與華法林的療效無顯著差異(HR=0.75;95%CI: 0.20～2.8),且達比加群沒有增加出血的風險。該研究認為達比加群與華法林具有相似的功效和安全性,且具有不需要定期監測等優勢。

EINSTEIN-DVT[15]和EINSTEIN-PE[16]是開放標簽、隨機、非劣性研究,分別比較在DVT和PTE病人中使用利伐沙班(15 mg,2次/d,隨后20 mg,1次/d)與標準治療(皮下注射依諾肝素,隨后口服VKA)抗凝的療效,隨訪時間為3、6、12個月。這兩項研究中癌癥病人亞組的數據分析顯示,利伐沙班組中5.1%的病人出現復發性VTE,而標準治療組中為7.1%(HR=0.69;95%CI:0.36～1.33);大出血發生率分別為2.8%和5.0%(HR=0.53; 95%CI: 0.23～1.23)。該研究認為,在癌癥病人中利伐沙班具有更好的療效及安全性。

Vedovati等[17]對研究VTE治療的6項隨機對照試驗進行了薈萃分析,旨在評估NOACs在癌癥病人中的療效和安全性。薈萃分析發現接受NOACs和VKA治療的癌癥病人中VTE復發率分別為3.8%和5.9%,與常規治療相比,NOACs組復發性VTE減少約40%,但2組結果差異無統計學意義(OR=0.63;95%CI: 0.37～1.10)。Meta分析結果顯示,NOACs在治療癌癥病人VTE的療效和安全性與非腫瘤病人中觀察到的相似。未來需要針對癌癥病人設計的隨機對照試驗,來進一步研究NOACs在癌癥病人急性VTE的治療中的作用。

4 癌癥病人VTE抗凝治療的持續時間

VTE診斷明確后抗凝治療的持續時間目前尚無統一定論。ACCP和NCCN建議VTE抗凝治療持續3個月,且每年需重新評估血栓形成風險。而美國臨床腫瘤學會(ASCO)建議對于癌癥伴轉移、接受化療或反復發生血栓的病人進行至少6個月的抗凝治療。盡管目前認為LMWHs與VKA相比顯著降低了VTE的風險,但LMWH需每日注射,因此不是病人抗凝持續治療的首選治療方法。AMPLIFY-EXT研究分別比較了兩種劑量阿哌沙班(2.5 mg和5 mg,2次/d)與安慰劑相比在持續治療中的安全性和療效[18]。該研究認為使用2.5 mg和5 mg阿哌沙班進行抗凝治療可降低復發性VTE的風險,而不增加出血率。

RESONATE和RE-MEDY是多中心、雙盲研究,分別比較達比加群(150 mg,2次/d)和安慰劑、達比加群(150 mg,2次/d)和華法林在VTE抗凝持續治療中的療效和安全性[19],抗凝持續時間不少于3個月。結果顯示華法林對照研究中,達比加群組1430例病人中有26例(1.8%)發生VTE,華法林組1426例病人中有18例(1.3%)。達比加群組有13例出現大出血(0.9%),華法林組為25例(1.8%)。達比加群組的大出血或臨床相關性出血較少(HH=0.54; 95%CI: 0.41～0.71)。安慰劑對照研究中,達比加群組681例中有3例(0.4%)再發VTE,安慰劑組662例中則有37例(5.6%)(HH=0.08;95%CI: 0.02～0.25)。達比加群組大出血或臨床相關性出血36例(5.3%),安慰劑組為12例(1.8%)(HH=2.92; 95%CI: 1.52～5.60)。該研究認為達比加群在VTE抗凝持續治療中有效,且出血風險比華法林相比低,但較安慰劑高。但這些研究均未進行癌癥病人的亞組分析。

綜上所述,NOACs的出現是預防和治療VTE的重要成果。部分研究結果表明,NOACs可能是癌癥病人常規抗凝治療的可行替代方案。目前指南推薦的腫瘤VTE治療金標準是LMWHs,未來需進行更多的針對癌癥病人設計的,使用LMWHs作為對照組的臨床試驗,進一步評估NOACs在VTE預防和治療中的安全性和有效性。并研究不同劑量的NOACs的療效,以確定癌癥病人VTE治療的最佳方案。

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