黃芪桂枝五物湯結合甲鈷胺治療TP方案化療后周圍神經毒性的研究

馬雪真,張詩沅,唐燕,何小花,范經絮

（1.大慶醫學高等專科學校，黑龍江 大慶 163312；2.大慶市中醫醫院，黑龍江 大慶 163315；3.大慶市油田總醫院,黑龍江 大慶 163311；4.大慶龍南醫院，黑龍江 大慶 163453）

近20年來全球腫瘤發病率逐漸上升，我國肺癌發病率每年增長26.9%[1]，肺癌已成為我國發病率最高的惡性腫瘤，預計到2025年，我國肺癌患者將達到100萬，成為世界第一肺癌大國。紫杉醇+順鉑（TP）方案是非小細胞肺癌的主要化療方案之一，然而隨著臨床應用時間延長、累計病例數增加，該方案引起的外周神經毒性比較明顯[2]，主要表現為肢端呈手套--襪狀麻木、灼熱感，嚴重者以四肢遠端對稱性感覺喪失和震顫麻痹等為主要癥狀，可持續至紫杉醇停藥后數月至數年，嚴重降低患者的生活質量，甚至不能耐受被迫終止繼續治療。本研究以黃芪桂枝五物湯結合甲鈷胺片治療TP方案化療后周圍神經病變，取得較好效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2015年1月～2016年9月期間在大慶油田總醫院和大慶市中醫醫院應用TP方案化療的非小細胞肺癌住院患者90例，納入觀察范圍。入選標準：①經病理學確診非小細胞肺癌患者；②年齡20～70歲；③KPS評分＞80分；④預計生存期＞3個月。病例排除標準：①不符合上述納入標準者；②除周圍神經病變外尚存在其他嚴重化療反應影響本研究者；③消化道反應嚴重或者其他原因不能配合口服中藥湯劑；④既往存在中樞神經病變病（如腦卒中及其后遺癥）或周圍神經病變病者（如糖尿病神經病變）；⑤存在手足皮膚病變者；⑥治療依從性差者。

將符合納入標準的入選病例采用隨機數字表法分為3組：中西醫結合組30例，其中男14例，女16例，年齡31～67歲，平均年齡（43.3±4.8）歲；西藥組30例，其中男17例，女13例，年齡30～68歲，平均年齡（45.3±4.5）歲；中藥組30例，其中男18例，女12例，年齡30～68歲，平均年齡（44.1±5.5）歲。3組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。治療方案均經患者或家屬知情同意。

1.2 治療方法 3組患者均接受TP方案化療，共進行6個周期化療；中藥組在每個化療周期開始給予黃芪桂枝五物湯（組成：黃芪9 g；芍藥9 g；桂枝9 g；生姜18 g；大棗4枚）治療，血虛者加當歸15 g、熟地10 g，嘔吐者加半夏15 g、陳皮15 g，下肢麻木者加牛膝8 g，杜仲10 g，上肢麻木者加姜黃8 g、桑枝10 g；水煎溫服，制劑由醫院制劑室提供，早晚各1次口服，每日1劑，共2周。西藥組在每個化療周期第一天給予甲鈷胺片0.5 mg日3次口服治療，共2周。中西結合組每個化療周期第一天在使用甲鈷胺片基礎上結合黃芪桂枝五物湯治療，給藥方法同前兩組，給藥時間同樣為2周。

1.3 觀察指標 神經毒性反應：治療6個周期后進行周圍神經毒性分級評定，周圍神經毒性反應分級參照WHO毒性標準評定，具體如下：0級：無或無變化；Ⅰ級：輕度感覺異常，腱反射減退；Ⅱ級：中度感覺異常；Ⅲ級：不能耐受的感覺異常和（或）伴功能障礙；Ⅳ級：癱瘓。

1.4 統計學方法 本研究數據均用SPSS 20.0統計軟件處理。計量資料采用“”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

中藥組和西藥組神經毒性的發生率比較差異無統計學意義，中西醫結合組神經毒性發生率為35%，明顯低于其他兩組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明中西藥結合組治療有效。從嚴重程度上看，中西醫結合組神經毒性嚴重程度較輕，其他兩組差異無統計學意義，見表1。

3 討論

TP方案引起周圍神經病變的機制復雜且缺乏共識。治療方法包括應用抗癲癇藥物、抗氧化劑、營養神經治療等，但效果不近如人意[3]。甲鈷胺是維生素B12的衍生物，其中鈷分子上結合一個活性的甲基基團，是一種內源性輔酶B12，外源性用藥可進入神經細胞，可促進核酸、蛋白的合成，由于可以提高蛋氨酸合成酶的活性，促進髓鞘的主要結構磷脂酰膽堿合成，故可促進髓鞘的形成。有實驗研究表明甲鈷胺可改善周圍神經病變的癥狀，增加傳導速度[4]，故最常用者仍為以甲鈷胺為代表的營養神經治療，但效果有限。

表1 神經毒性反應發生情況

近年來，隨著中醫藥的不斷發展壯大，其在腫瘤綜合治療中發揮了突出優勢。TP方案引起周圍神經病變根據其臨床表現，歸于中醫學“血痹”范疇，其病機是“營衛不和”。黃芪桂枝五物湯出于《金匱要略》，是治療血痹證的經典方劑。中醫將感覺神經異常手足麻木歸于痹證。沈金鰲在《雜病源流犀燭》中指出：“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血凝滯于內，而外挾風寒，陽氣虛敗，不能運動。”因而其病機為氣血兩虛，氣滯血瘀，營衛失調，而致筋脈失養，絡脈瘀阻，屬本虛標實之證。黃芪桂枝五物湯能益氣養血，調和營衛，活血通絡，四肢皮膚肌肉得意濡養，從而減輕化療藥物所致神經毒性反應。另外有報道黃芪桂枝五物湯治療卵巢癌TP方案化療引起神經毒性有一定的防治效果[5]。

所以本研究采用黃芪桂枝五物湯聯合甲鈷胺治療，結果顯示此方案治療TP方案引起的周圍神經病變比單純使用甲鈷胺或者黃芪桂枝五物湯效果更好，值得在臨床推廣。

[1] 申成玉.Angptl-3、αVβ3在非小細胞肺癌中的表達及意義[D].河南:鄭州大學,2010.

[2] 陳瑞,姚廣裕,陳路嘉,等.紫杉烷類抗腫瘤藥物所致外周神經毒性相關研究進展[J].中國生化藥物雜志,2015,35(4):185-188.

[3] 李丹青,吳海燕,黎壯偉.惡性腫瘤化療后神經毒性的中西醫治療進展[J].光明中醫,2010,7(25):1316-1317.

[4] 朱西平,喻永龍,胡艦,等.甲鈷胺和谷胱甘肽預防奧沙利鉑所致神經毒性的效果分析[J].實用臨床醫藥雜志,2014,13(18):116-118.

[5] 徐先容.黃芪桂枝五物湯加減對卵巢癌TP方案化療引起神經毒性的防治效果[J].陜西中醫,2016,4(37):396-397.