馬來酸桂哌齊特致頭痛、發熱、白細胞減少1例

榮秀梅，王甦

（北京市中關村醫院腫瘤科，北京 100190）

馬來酸桂哌齊特注射液具有鈣通道阻滯劑作用，用于心腦血管疾病及外周血管疾病患者可有效改善血液循環，且對患者血壓無明顯影響，目前廣泛應用于臨床各科室。但醫生及患者對其不良反應重視不足，故本文特報道此例病案。

1 病例描述

患者，81歲，男性，主因間斷腹痛、排黑便3個月，再發1天入院，既往高血壓、下肢動脈粥樣硬化伴狹窄、慢性支氣管炎病史，否認肝炎結核病史，無藥物、食物過敏史，入院查體：體溫36.5℃，血壓130/70 mmHg，神清，體形消瘦，輕度貧血貌，周身皮膚黏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及明顯腫大，兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心率90次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹部平坦，未見靜脈曲張，未見胃腸型及蠕動波，劍下輕壓痛，余無壓痛反跳痛，腸鳴音4次/分，雙下肢不腫。輔助檢查：便常規：潛血陽性；血常規示：白細胞5.5×109/L，血紅蛋白93g/L，血小板330×109/L，中性粒細胞2.2×109/L；凝血示：D二聚體0.92 mg/L，凝血酶原活動度74%，余未見異常；生化全項：白蛋白33 g/L，余正常。入院診斷：①胃十二指腸潰瘍，上消化道出血，輕度貧血；②慢性支氣管炎；③高血壓病3級 高危；④下肢動脈粥樣硬化伴狹窄；⑤低蛋白血癥。入院后暫禁食水，補液、泮托拉唑抑酸、吉法酯保護胃黏膜、絡活喜降壓對癥治療，入院后第4天患者未再有腹痛、大便轉為黃色，恢復低鹽低脂飲食。并予加用馬來酸桂哌齊特（北京四環制藥公司，國藥準字H20061204）320 mg/d靜滴，改善下肢動脈循環，入院后第5天患者訴頭痛，程度可忍受，入院第6天出現發熱，體溫最高為39℃，無明顯咳嗽咳痰，無咽痛，無腹痛腹瀉，無尿頻尿急，急查血常規示：白細胞1.6×109/L，血紅蛋白92 g/L，血小板286×109/L，中性粒細胞0.56×109/L。，追問患者既往無靜滴馬來酸桂哌齊特史，此次應用1天后出現頭痛，2天后出現白細胞減少、發熱、結合藥品說明書，考慮為藥物不良反應，立即停用，并予吉粒芬150μg皮下注射升白細胞，第7天復查血常規：白細胞18.3×109/L，血紅蛋白89 g/L，血小板240×109/L，中性粒細胞2.97×109/L。患者未再有發熱、頭痛，停藥1周后復查血常規：白細胞8.8×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板273×109/L，中性粒細胞2.01×109/L。

2 討論

馬來酸桂哌齊特注射液為高選擇性鈣通道拮抗藥，能顯著擴張腦血管、冠狀血管和周圍血管，對血壓及脈搏影響較小，目前廣泛用于心腦血管病和周圍血管疾病[1]。本患者下肢動脈粥樣硬化伴狹窄，藥用馬來酸桂哌齊特改善下肢血液循環。但是患者應用1天后出現白細胞減少、頭痛、發熱，停藥后癥狀緩解，白細胞恢復正常。患者同時還應用泮托拉唑、絡活喜、吉法酯，前兩者說明書不良反應亦可有頭痛、白細胞減少，但為住院期間全程應用，從時間窗分析可排除，故考慮癥狀為馬來酸桂哌齊特不良反應，此藥臨床應用較廣泛，有報道分析10 830病例應用不良反應發生頻率最高為神經系統，其次為皮膚及消化系統，其中白細胞減少192例，嚴重者白細胞0.25×109/L，病情兇險[2]。有研究發現11 665臨床病例中發生肝腎功能損害分別為0.87%和1.45%[3]，其他個案報道如過敏，肉眼血尿，胸悶，寒戰，高熱[4]，而本患者不良反應表現為頭痛、發熱、白細胞減少，文獻鮮有報道。就本患者思考如下：①目前認為頭痛為鈣通道阻滯劑擴張腦血管導致[4]，本患者長期應用絡活喜未有頭痛，應用馬來酸桂哌齊特后頭痛可能與其腦血管高選擇性相關，若其對外周血管作用相對小，則其對外周動脈狹窄癥狀改善療效可能不理想，需要進一步的實驗室和臨床研究論證。②是否可以用一元論分析：即粒細胞減少繼發感染引發發熱、頭痛，有研究報道16例血液系統不良反應中均有發熱（包括血小板減少2例）[5]，本患者停藥后未再有發熱，亦無發熱以外感染表現，且頭痛先于發熱發生，故考慮發熱、頭痛、白細胞減少為獨立的不良反應，提示此種情況應用抗生素需謹慎。③有動物實驗研究認為白細胞減少為桂哌齊特哌嗪環的氮遇氧生成桂哌齊特氮氧化物有關[6]，這就要求生產、運輸、應用保證其穩定性，臨床中對配液及輸液要嚴格管理。④臨床應用中注意監測血常規，肝腎功能，警惕有無神經系統、消化系統及皮膚不良反應，對于體質虛弱、有白細胞減少病史者慎用。

[1] 齊曉漣,孟莉,唐靜,等.馬來酸桂哌齊特注射液用藥安全性調查[J].藥物流行病學雜志,2016,25(5):293-295.

[2] 馬亮,劉佳,郭代紅.10 830例馬來酸桂哌齊特關聯性藥品不良反應報告分析[J].藥物流行病學雜志,2017,26(3):183-196.

[3] 胡鵬洲,王嘯宇,郭代紅,等.111665例次馬來酸桂哌齊特用藥人群的肝腎損害自動監測研究[J].中國藥物應用與監測,2017,14(2):99-106.

[4] 藍蘭,王紅梅,于洋.馬來酸桂哌齊特不良反應文獻概述[J].中國藥物濫用防治雜志,2017,23(3):178-179.

[5] 易湛苗,劉芳,張俊,等.桂哌齊特致血液系統不良反應的回顧與分析[J].藥物不良反應雜志,2010,12(4):251-254.

[6] 喬果果,張志紅,董潔,等.桂哌齊特致血液系統不良反應的實驗研究[J].毒理學雜志,2011,25(4):273-275.