初治急性髓系白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱臨床分析

楊福冬，青勝蘭，徐 鋒，周 婕，張 娜，劉元軍，傅媛媛

(德陽(yáng)市人民醫(yī)院血液科， 四川 德陽(yáng) 618000)

急性髓系白血病是造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]，在精準(zhǔn)治療尚未全面到來(lái)時(shí)代，化療為其治療的主要方式。由于化療藥物作用靶點(diǎn)的非特異性，因而在消滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常造血細(xì)胞及組織同樣有嚴(yán)重?fù)p傷作用。化療后粒細(xì)胞缺乏是最常見(jiàn)而嚴(yán)重的副作用之一，尤其是初治患者，由于原發(fā)病導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，正常造血被白血病細(xì)胞嚴(yán)重抑制，化療后骨髓造血細(xì)胞恢復(fù)造血時(shí)間長(zhǎng)，加之初治患者骨髓抑制期不適合應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子促進(jìn)粒細(xì)胞恢復(fù)，粒細(xì)胞缺乏常常持續(xù)時(shí)間久，患者極易發(fā)生感染，發(fā)熱常是感染的唯一征象[2-3]。本研究分析我院血液科2014 年1 月至2016 年 11月 60 例急性髓系白血病初次治療住院患者化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的臨床資料，探討其感染的特點(diǎn)以及抗感染策略，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月至2016年11月我院血液科初治急性髓系白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱住院患者60例，排除急性早幼粒細(xì)胞白血病。其中：男36例，女24例；年齡18～74歲，中位年齡48歲。均在我院確診并行首次誘導(dǎo)化療，符合血液病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 化療方案 采用蒽環(huán)類(lèi)(3 d)+阿糖胞苷(5～7 d)方案。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 醫(yī)院感染：指患者住院48 h后出現(xiàn)的感染或住院期間發(fā)生的感染。中性粒細(xì)胞缺乏：患者外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)<0.5×109/L 或預(yù)計(jì)48 h后ANC<0.5×109/L；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏：ANC<0.1×109/L。發(fā)熱：口腔溫度單次測(cè)定≥38.3 ℃(腋溫≥38.0 ℃)或≥38.0 ℃(腋溫≥37.7 ℃)持續(xù)超過(guò)1 h[3]。抗感染治療的療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：有效指初始抗菌藥物治療后72 h體溫明顯下降甚至達(dá)到正常；無(wú)效指初始抗菌藥物治療后 72 h體溫?zé)o下降甚至升高[5]。

1.4 抗感染治療策略 所有患者均在應(yīng)用抗菌藥物前收集可疑感染部位標(biāo)本，進(jìn)行細(xì)菌分離培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)。根據(jù)抗生素的使用，分為降階梯組39例(初始抗感染即加用亞胺培南/西司他丁，后根據(jù)藥敏適當(dāng)調(diào)整)和升階梯組21例(先使用三代頭孢，體溫控制不佳時(shí)提高抗生素等級(jí)或根據(jù)藥敏選藥)。2組患者如在第4～7天療效不佳，加用抗真菌藥物。

1.5 分析指標(biāo) 分析患者感染的部位，致病菌檢查結(jié)果，不同抗感染組抗感染療效、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及病死率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)使用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用u檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 感染部位 60例患者中明確感染部位者42例(占70.00%)，其中：呼吸道感染17例(占45.24%)，血液感染6例(占14.29%)，肛周感染5例(占9.52%)，胃腸道感染5例(占9.52%)，泌尿道感染3例(占7.14%)，其他部位感染6例(占14.29%)。最常見(jiàn)的感染部位為呼吸道。僅有發(fā)熱表現(xiàn)而感染部位不明確者18例(占30.00%)。

2.2 60例粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱病例病原體構(gòu)成情況 60例患者培養(yǎng)出病原菌36株，其中：革蘭陰性桿菌21株，革蘭陽(yáng)性球菌11株，真菌4株。結(jié)果詳見(jiàn)表1。

2.3 不同抗感染策略結(jié)果分析 降階梯抗感染組39例，治療有效35例(89.74%)，升階梯組21例，治療有效13例(61.90%)，2組比較具有顯著性差異(P<0.05)；降階梯組發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為(5.62±2.07)d，升階梯組發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為(7.68±2.96)d，2組比較具有顯著性差異(P<0.05)；降階梯組死亡2例(5.12%)，升階梯組死亡2例(9.52%)，2組病死率比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

表1 60例粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱病例病原體構(gòu)成情況

3 討 論

急性髓系白血病初治患者，由于發(fā)病時(shí)白血病負(fù)荷重，正常骨髓造血被抑制，本身免疫力極度虛弱，加之化療后骨髓抑制期長(zhǎng)，因而此類(lèi)患者免疫功能極其低下，不管是條件致病菌還是非條件致病菌普遍易感。粒細(xì)胞缺乏伴感染是血液科醫(yī)生面臨的常見(jiàn)問(wèn)題，也是棘手問(wèn)題。本研究分析了我科60例初治急性髓系白血病患者化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱感染情況，數(shù)據(jù)顯示，70%患者能明確感染部位，感染部位以呼吸道為主，其次為血液、肛周、胃腸道、泌尿道等。由于化療藥物容易損傷黏膜屏障，而呼吸道直接與外界相通，自潔凈系統(tǒng)功能遭到破壞或減弱，極易成為細(xì)菌侵犯場(chǎng)所。因化療所致黏膜受損，細(xì)菌入血風(fēng)險(xiǎn)增加，從而出現(xiàn)高血液感染風(fēng)險(xiǎn)。化療患者常常出現(xiàn)便秘，導(dǎo)致肛裂、痔瘡復(fù)發(fā)，而造成肛周感染率增加。30%患者不能明確感染部位，分析原因主要是由于中性粒細(xì)胞缺乏，炎癥反應(yīng)不完全，炎癥不易局限，易造成全身播散，從而感染灶不明確，發(fā)熱為唯一臨床癥狀。

在病原菌構(gòu)成比方面，革蘭陰性桿菌占58.33%，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌為主；革蘭陽(yáng)性球菌占30.56%，以表皮葡萄球菌、腸球菌、肺炎鏈球菌為主；真菌占11.10%。本研究病原菌構(gòu)成比與文獻(xiàn)[6]比較，革蘭陰性菌比例較高(58.33% vs 43.20%)，而革蘭陽(yáng)性球菌比例相對(duì)較低(30.56% vs 37.90%)，真菌感染比例相對(duì)較低(11.10% vs 18.90%)。與文獻(xiàn)[7]比較，革蘭陰性菌比例較低(58.33% vs 69.80%)，而革蘭陽(yáng)性球菌比例相對(duì)較高(30.56% vs 22.30%)，真菌感染率相對(duì)較高(11.10% vs 7.90%)。雖然比例存在一定差異，但各醫(yī)院感染均以革蘭陰性桿菌為主，其次為革蘭陽(yáng)性球菌。存在差異原因可能與不同醫(yī)院暴露的環(huán)境、患者的防護(hù)方式及在抗感染治療時(shí)對(duì)抗菌藥物的選擇和使用不同有關(guān)。

目前許多研究認(rèn)為，碳青酶烯類(lèi)抗菌藥物如亞胺培南/西司他丁抗菌譜廣，可以殺滅頑固性感染細(xì)菌，具有良好的耐酶性，其耐藥率低，同時(shí)不易誘導(dǎo)耐藥菌株出現(xiàn)，而且較其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物有更突出的抗生素后效應(yīng)，維持較長(zhǎng)時(shí)間的最低抑制濃度(MIC)，對(duì)減少細(xì)菌內(nèi)毒素?fù)p害更為有益[8-10]。回顧性分析我科60例初治急性髓系白血病粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者，有39例采用亞胺培南為基礎(chǔ)的降階梯治療，而21例采用頭孢哌酮舒巴坦鈉為基礎(chǔ)的升階梯治療。降階梯治療組多數(shù)年齡較大，初始發(fā)熱時(shí)體溫較高(大部分>38.5 ℃)，部分患者(合并有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、X線檢查示肺炎、血培養(yǎng)提示革蘭陽(yáng)性菌陽(yáng)性、臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚或軟組織感染)聯(lián)合使用去甲萬(wàn)古霉素，抗感染治療72 h分析療效結(jié)果顯示，抗感染有效35例，有效后根據(jù)藥敏選藥降階梯或根據(jù)癥狀控制情況降階梯繼續(xù)治療，4例患者發(fā)熱控制不佳，更換抗生素，最終因感染死亡2例。升階梯治療組21例，發(fā)熱等感染癥狀相對(duì)較輕，抗感染72 h分析療效結(jié)果顯示，僅13例抗感染有效，后繼續(xù)升級(jí)為亞胺培南為基礎(chǔ)的抗感染方案，因感染控制無(wú)效死亡2例。2組患者抗感染治療有效率、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間比較均有顯著性差異，降階梯組病死率低于升階梯組，但比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

綜上分析，急性髓系白血病初始誘導(dǎo)化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者，感染部位以呼吸道為主，其次為血液感染，感染部位不明確患者占有較高比例，病原菌以革蘭陰性桿菌為主，同時(shí)須警惕革蘭陽(yáng)性球菌及真菌感染。積極尋找感染灶及獲得病原學(xué)依據(jù)能很好地指導(dǎo)治療，升階梯治療可能延誤抗感染時(shí)機(jī)，延長(zhǎng)感染控制時(shí)間及增加感染相關(guān)病死率，降階梯治療策略明顯優(yōu)于升階梯治療，能在此類(lèi)患者抗感染中取得滿意療效。

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