非酒精性脂肪性肝病脂毒性多臂表型研究進展

曾民德

2001年Unger把過量的游離脂肪酸（FFA）由脂肪組織（AT）異位集聚于非AT（NAT）引起細胞損傷現象稱為脂肪毒，胰島素抵抗（IR）和脂凋亡是其兩個特征性表型。近來，研究認為脂毒性是NAFLD的多重打擊的主軸，其多臂表型介導了NAFLD進展及代謝綜合征（MS）發生[1-5]。此假設日益受到重視，成為當前研究的熱點。

1 NAFLD是脂毒性肝病

1.1 脂滴（LD）是脂肪肝（FL）形成的根[6-8]FL不僅是肝細胞脂質貯聚，且有LD形成。LD為高動力性多功能細胞器。初生LD在內質網（ER）以甘油三酯（TG）和膽固醇酯為核心，環繞磷脂單層形成，隨著其成長成熟，LD合成脂質、外被蛋白（PLINS）、跨膜轉運蛋白、酶蛋白、轉錄因子、組蛋白及其他LD蛋白，構成膜脂質雙層結構的細胞器。胞質的LD與其他細胞器對話，細胞核LD誘導核受體（NR）及其信號改變。PNPLA3基因表達于LD。PLINS、細胞死亡誘致的DNA碎片效應物（CIDE）、LD蛋白組分及脂質的異常增多均可誘發LD增大、融合和異位。脂毒性反應程度與LD組分、大小、數量、形態和分布的改變有關。

1.2 FL成為脂質異位的起源[9-12，16]FL通過脂質從頭合成（DNL）、LD降解及脂質轉運蛋白的更位介導脂質肝外異位。DNL以乙酰CoA為起始底物，轉化為葡萄糖生成脂質。胰島素（INS）和葡萄糖激活CoA羧化酶（ACC）、固醇調節元件結合蛋白（SREBP）、肝 X 受體（LXR）/膽汁酸受體（FXR）/過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）反應主軸增加DNL。ER膜蛋白INS誘導基因（Insig）與SREBP裂解激活蛋白（Scap）和SREBP形成復合物，IR和ER應激（ERS）誘致ER膜損傷，使SREBP由復合物中離解出來。許多信號分子通路參與調節 DNL，包括腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、脂素 1（Lipin-1）、脂聯素（APN）、沉默信息調節因子 1（SIRT-1）、叉頭盒蛋白 O（FOXO）、PPAR、內源性大麻素系統（ECS）、瘦素（LEP）、視黃醇結合蛋白4（RBP-4）等。由于匯管區周圍肝細胞存在選擇性IR，其DNL增加較肝小葉中央區肝細胞更顯著。LD可通過降解及自噬釋放脂質。LD表達脂肪TG脂酶（ATGL）/PNPLA2、羧基脂酶、CIDEB、溶酶體脂酶 /鳥苷三磷酸酶RABT等降解酶催化脂解。IR、TNF-α、氧應激（OS）-PPAR 通路、APN/LEP 失衡、APN- 肝激酶 B（LKB）、鈣 /鈣調節依賴性蛋白激酶（CaMKK）通路、缺氧誘導因子（HIF）、兒茶酚胺、胰高糖素活性改變等均參與增加脂解活性。DNL與脂解不能維持精細平衡，驅動脂質轉運蛋白更位分布，以致小窩蛋白、FA移位酶（FAT/CD36）、FA轉運蛋白（FATP）、FA結合蛋白（FABP）、固醇載體蛋白（SCP）等在NAT表達增加，促進脂質異位。

1.3 毒性脂質類別[13-15]（1）長鏈乙酰CoA；（2）FA/反式FA（TFA）：FFA反映脂解，但不能反映是來自毒性飽和FA（SFA）或非毒性不飽和FA組分，SFA中棕櫚酸（PA）是代表性脂毒分子，也是DNL標志物；（3）類花生酸（AA）衍生物：ω-6FA經脂氧化酶（LOX）產生AA，環氧化酶（COX）使AA衍生前列腺素、血栓素及白三烯；（4）中性脂質：TG和二酰甘油（DAG）；（5）膽固醇：游離膽固醇（FC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、氧化類固醇；（6）鞘脂（GLS）：神經酰胺（Cer）、鞘磷脂（SM）；（7）磷酸甘油脂（GPLS）：磷脂酰（PC）、溶血磷脂酰膽堿（LPC）、磷脂酰乙醇胺（PE）及磷脂酰肌醇（PI）。

2 脂毒性IR和胰島β細胞功能不全

2.1 IR[11，16-18]FL可引起INS廓清減低，高INS血癥，與DNL增加呈惡性循環。毒性脂質通過降低INS敏感性信號環路，即INS受體底物（IRS）-磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶 B或 C（PKB或 PKC）-FOXO-哺乳動物 TOR激酶（mTOR）分子通路誘發IR。約63%肝性IR由DAG-PKC通路引起，DAG激活PKC減弱IRS-PI3K信號，增加糖異生和由葡萄糖轉運子（GLUT）釋放葡萄糖。PA、Cer和FC則是通過抑制PKB（即AKT）減弱下游INS信號。Cer能透過血腦屏障引起下丘腦神經元退行性改變，誘發腦IR。毒性脂質可經炎癥信號JNK-NFκB、細胞因子信號3抑制物（SOCS3）-JAK/STAT通路下調IRS-PI3K軸，誘發IR。

2.2 β細胞功能不全[19-21]FL可重疊存在“脂肪胰”。IR聯同β細胞功能不全促使β細胞衰竭，發生糖尿病。脂毒性β細胞功能不全發生機制可能為：（1）ER對前INS原基因轉錄減少，Insig表達減低；（2）β細胞脂凋亡及脫分化使β細胞減少，伴非β細胞增多；（3）INS兩分泌相障礙：初相為ATP依賴性葡萄糖刺激的INS分泌，二相為線粒體（Mt）信號依賴性擴大分泌。FOXO活性減低，細胞內鈣丟失，解偶聯蛋白 2（UCP-2）、蛋白磷酸酶 2A（PPA2）、磷脂酶 A2（PLA2）、膜糖蛋白PC-1、膜結合小分子G蛋白Rac1表達增高及Mt功能不全均可誘致INS分泌障礙；（4）胰島淀粉樣多肽（IAPP）沉著：β細胞合成IAPP協同INS分泌，脂負荷誘致IAPP沉著破壞β細胞并激發OS及炎癥反應；（5）促INS/抗INS因子失衡：APN/LEP失衡、成纖維細胞生長因子21（FGF21）/FGF19失衡、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）、PPAR共激活劑（PGI-1α）、硒蛋白 P（Sepp-1）活性降低；促炎細胞因子、趨化因子、胎球蛋白A、抵抗素、內脂素（Visfatin）等表達增高。

3 脂毒性OS與Mt功能不全[22-27]

Mt主要功能為對三羧酸循環氧化磷酸化（OXPHOS）產生ATP并調節細胞內鈣穩態。OXPHOS中Mt DNA編碼的呼吸鏈（MRC）在傳遞電子時發生電子泄漏，產生活性氧（ROS），致ATP生成減少伴UCP2表達增加。ROS是細胞增殖、分化、存活、代謝、炎癥反應、鐵平衡和DNA修復的細胞傳導分子。OS為促氧化與抗氧化活性失衡，ROS增多及Mt基質產生的還原型谷胱甘肽（MtGSH）和NADPH依賴性硫氧還蛋白（TRX）抗氧化系統活性減低，激發OS，引起OXPHOS損傷、脂質過氧化及MtDNA損傷。持久OS使Mt適應性反應逐漸失代償，引發Mt功能不全，其機制可能為：（1）脂毒上調促氧化NADPH氧化酶（NOX）及NO合成酶（NOS）誘致ROS兼活性氧（RNS）協同生成；（2）FA 氧化（FAO）增高：短中鏈FA在Mt β氧化，由于DNL產生的丙二酰CoA可抑制棕櫚?；D移酶（CPT）阻礙長鏈 FA（LCFA）進入Mt β 氧化，過氧化物酶體對 LCFA、ER對極長鏈 FA、Mt和 ER表達的Cyp2E1/4A介導的β和ω氧化均升高，誘致MRC活性持續下降和脂質過氧化增高；（3）膜脂筏簇集反應：PA誘致Mt外膜蛋白Sab與JNK相互作用，JNK磷酸化Sab破壞Mt膜；Cer激活鞘脂酶（ASM）介導膜蛋白寡聚化，誘致TNFα/Fas表達；LC誘導PPA2、PLA2及酪氨酸激酶（PTP）滅活離子泵；（4）鐵負荷：Cyp2E1、UPR、鐵調素增高，溶酶體破壞等促進鐵負荷，誘致Mt DNA變性及Fe2+-硫基酶損傷MRC活性；（5）ROS誘導ROS釋放（RIRR）：鈣負荷引起Mt外膜通透性轉移孔（MPTP）開放、Mt內膜陰離子通道形成（IMAC），Mt-Mt融合等，促使ROS擴散至鄰近Mt，擴大ROS產生；（6）Mt-ER之間形成關聯膜（MAMS）：ER的肌漿網鈣-ATP酶（SERCA）泵功能破壞，使ER的鈣經MAMS流入Mt，促進ROS產生；（7）抗氧化系統功能下降：毒性脂質可阻止胞質GSH轉運入Mt，致MtGSH缺失；可促進TRX相互作用蛋白（TXNIP）增高，降低MtTRX水平；可誘致HIF、干擾素、TNFα表達，誘致APN/LEP失衡和FGF21/FGF19失衡；可誘致核呼吸因子（NRF）、抗氧化反應元件（ARE）、血紅素加氧酶1（HO-1）活性降低而降低MRC多肽含量。

4 脂毒性ERS[28-30]

ER主要功能為加工蛋白質，調節脂質代謝及貯存鈣。LD在ER生成和成熟。ER富含膽固醇，其磷脂膜很敏感于脂質飽和度的增加，誘致OS和非折疊蛋白反應（UPR）。ER腔內存在高氧化型GSH（GSSH）/GSH比值內環境而誘致蛋白折疊時形成二硫鍵，產生ROS，其形成的ROS占肝細胞產生的ROS來源的20%。二硫鍵同工酶PDI結合于膜固有的78KD的葡萄糖調節蛋白GRP78，膜損傷使PDI分離出來，在產生ROS的同時，也使膜SERCA泵損傷，丟失貯存鈣。持續性ER脂負荷、ROS聚集、鈣丟失、糖基化、分泌蛋白和突變蛋白增多，使UPR增加，激活ERS，通過表達激酶樣ER激酶（PERK）、肌醇需求酶 1（IRE1）和活化轉錄因子 6（ATF6）3 個感應蛋白，由它們誘導ERS標志物C/ERP同源蛋白（CHOP）、X盒結合蛋白 1（XBP1）和真核翻譯起始因子 2α（eIF2α）的表達，介導 Insig、IRS-AKT-糖原合成激酶（GSK）通路及 FOXO活性下調，激活 SREBP、ER氧化酶 1α（ERO1α）、P53、ECS、JNK/NFκB、TNF 受 體 相 關 因 子（TRAF）、凋亡信號激酶及半胱天冬酶（Caspase）等引起ERS相關性損傷性反應。

5 脂毒性炎癥

5.1 損傷相關分子模式（DAMPs）的無菌性炎癥 DAMPs是應激、損傷及死亡細胞釋放的炎癥誘導物。毒性脂質本身是DAMPs分子，DAMPs家族包括高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、熱休克蛋白、透明質酸、纖維蛋白原、鐵蛋白、Mt產物的ATP、甲基肽Mt DNA等[31-34]。近來提出脂毒性細胞外囊泡（EVs）是新型DAMPs分子來源，EVs包括溶酶體釋放的外泌體（EXO）、漿膜釋放的微粒（MP）及凋亡釋放的凋亡體。EXO和MP各含不同的脂質、蛋白質、RNA、趨化因子配體和Hh配體；凋亡體含組蛋白、DNA片段、補體C3和血小板反應蛋白等，都可能成為DAMPs分子。OS激活巨噬細胞/庫普弗細胞（KC）釋放的HMGB1，是DAMPs核心標志物，它激活Toll樣受體4（TLR4）/接頭分子MyD88信號通路，誘導炎癥感受細胞對話釋放促炎介質。肝內炎癥感受細胞包括肝細胞、T和B細胞、NK/NKT細胞、肝竇內皮細胞（SEC）、樹突狀細胞（DC）、肝星狀細胞（HSC）、KC、血小板及嗜中性白細胞。肝內炎癥感受細胞表達TLR4和脂多糖/DAMPs，均為TLR4配體，TLR4信號誘導細胞因子、趨化因子、黏附因子、干擾素、ROS、COX等表達，其中JNK-NFκB-單核細胞趨化蛋白（MCP-1 或者 CCL2）可能是軸心通路[32，39，40]。

5.2 KC的極化與免疫反應 脂負荷的KC極化是肝內炎癥使動因素[33-35]。KC極化M1表型占優勢于M2型，M1型為促炎性Th1反應型，M2型為抗炎性Th2反應型。M1型TLR4很敏感于低水平脂多糖/DAMPs的激活，釋放TNFα、IL-6及CCL2等促炎因子，并誘導肝細胞、淋巴細胞及KC產生炎癥體。炎癥體由胞質的NOD樣受體NLRP3、接頭分子凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和效應分子Procaspase組成[41]。炎癥體的激活可釋放IL-1β、IL-18、IL-33及Caspase1，并募集白細胞浸潤。PA、Cer、EC、胎球蛋白 A、細胞外 ATP、ROS、尿酸結晶、EVs均可參與激活TLR-炎癥體通路。IL-17軸有多功能免疫調節作用[33，34，38]。CD4+T 細胞極化產生 Th17 細胞 /T 調節細胞（Treg）失衡，分泌IL-17的Th17表達增高，而分泌TGFβ及IL-10等抑制因子的Treg表達降低，IL-17激活細胞因子、趨化因子、集落刺激因子并募集粒細胞浸潤。IL-17對Th1和Th2反應都有激活作用，后者可參與誘致肝纖維化反應。

6 脂毒性自噬與凋亡

6.1 自噬[42-45]為溶酶體降解集聚的錯疊蛋白質、脂質及無功能的細胞器，通過形成表達微管相關蛋白輕鏈3（LC3）的自噬體，再由自噬體與溶酶體融合經溶酶體酶予以消化。脂毒性自噬表現選擇性Mt自噬和LD自噬兩類型。適度自噬可對被降解底物再利用并重新組建細胞器，促進細胞存活，但脂毒性自噬功能減低，并由此誘致LD增多及成熟，Mt功能不全、ERS加重、炎癥和細胞死亡。自噬功能減低可能來自：（1）自噬相關基因（Atg）及自噬調控因子Beclin-1轉錄缺陷：轉錄因子 EB（TFEB）及 PI3K-Beclin-1 通路下調；（2）凋亡抑制自噬：凋亡上調Bcl2、Caspase及P53，降低Atg和Beclin-1活性；（3）自噬體-溶酶體融合缺陷及溶酶體酶水平低下：可由HIF、ROS和胞質鈣增高誘發；（4）mTOR激活：AMPK、SIRT1、FOXO、磷酸酶張力蛋白同系物（PTEN）及非勻稱51樣激酶（ULK1）等活性低下可激活mTOR，抑制自噬。

6.2 凋亡[37,45]Mt表達的B細胞瘤2（Bcl2）蛋白家族3個成員調控凋亡，即抗凋亡的Mcl-1/Bcl-XL；促凋亡的Bax/Bak；細胞死亡信使Bcl2同源域BH3/Puma。凋亡外在性通路由Fas/FasL、TNFα/TNFR、TNF相關凋亡誘導配體（TRAIL）和受體（TRAIL-R）激活介導，TRAIL-R的激活發生較早，其激活牽連JNK/FOXO依賴性Bim和Puma上調，促進凋亡；內在性通路由Mt、ER、溶酶體等細胞器應激介導，CHOP、JNK、ROS及P53等上調起重要作用。凋亡內外性通路匯聚于Mt實施擴增損傷。Mt凋亡輔助激活物（SMAC）等入胞質激活Caspase及凋亡體形成。自噬可通過由LC3與Fas形成的復合物中分離出Fas：由Atg裂解產物誘導鈣蛋白酶Calpain激活Caspase；由自噬損傷調節物DRAM及其介導的P53/Bax通路促進凋亡。

7 結語和展望

脂毒性多臂表型是程序化自穩態適應性反應（Adapt）。各種表型的Adapt具有雙刃劍作用。早期適度的FAO、ROS、UCP-2、UPR、JAK-STAT 等上調可抗 FL；TG 貯集可阻抑毒性脂質中間產物的衍生；PI3K表達可維持INS信號；NFκB可抑制TNFα；HIF可抗凋亡；自噬可促細胞存活等都是Adapt保護機制。持久的LD-Mt/ER對話失調是發生適應失代償的拐點，形成的損傷擴大襻誘致脂毒性肝病及MS的發生發展。臨床應加強應用高分辨率顯微鏡和顯微分光術觀察LD動力學變化，建立檢測Adapt利弊度量評估系統，并相應制定干預的應答指導原則（RGT），以預測判斷有/無應答反應，以提高靶向干預的效果。

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