IMP3基因的相關研究進展

張梅娜 曹雪霞 張 娜 董 靜 趙敏英 崔 娜 宋 潔 劉 莉 謝禎芳 劉玉娜

[文章編號] 1672-8270(2018)08-0137-06 [中圖分類號] R446.7 [文獻標識碼] A

胰島素樣生長因子ⅡmRNA結合蛋白3(insulinlike growth factor-ⅡmRNA-binding proteins，IMP3)即胰島素樣生長因子信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)結合蛋白，表達于胚胎組織和惡性腫瘤組織，但在成人組織中幾乎不表達。有研究表明，IMP3基因與腫瘤組織的侵蝕性有關，并且極大降低了患者生存率[1]。IMP3基因最早是Mueller-Pillasch等在胰腺腫瘤組織中所發現，其在胰腺癌組織中的表達明顯高于正常的胰腺組織和慢性胰腺炎組織。胎兒出生以后，IMP3基因的表達就會逐漸降低，在成人組織中幾乎不表達，除了腸黏膜、淋巴結的生發中心、胎盤組織、膽囊、卵巢、睪丸以及部分腦垂體和子宮內膜組織外[2-3]。

IMP家族成員包括IMP1、IMP2和IMP3，于1999年首先從橫紋肌肉瘤中被認識，并且在結合、運輸及穩定胰島素樣生長因子-Ⅱ(insulin-like growth factor-Ⅱ，IGF-Ⅱ)mRNA起著非常重要的作用[4-5]。在胚胎形成的早期，IMP家族成員在RNA的轉錄，穩定細胞生長，DNA的復制、轉錄及細胞的移行等方面起了非常重要的作用[6]。可以通過結合目的mRNA，如IGF-Ⅱ、MYC基因、細胞骨架蛋白之一(ACT B)等調控RNA的轉錄和反轉錄。IMP家族在胚胎的形成過程中發揮著至關重要的作用，但是在正常成人的組織中未發現[7]。

IMP1是DNA傳感蛋白，參與對抗某些病毒的免疫系統(ZBP1)和不穩定編碼區結合蛋白(CRDBP)的直系同源物，其可以分別結合于β-actin和c-mycmRNA，表達于腎臟、胰腺、前列腺、氣管和睪丸。目前，已有研究表明，IMP1在卵巢漿乳癌和透明細胞癌中過表達[8]。IMP2可以表達于結腸、腎臟、骨髓、睪丸及唾液腺等組織，而且在間質細胞中可見。最近IMP3基因受到關注，且有研究發現，IMP3基因是癌組織中過表達的k同源蛋白，參與了多種腫瘤組織的發生和發展過程，其過度表達于在惡性腫瘤的癌組織中，但是在癌組織周邊的良性組織中卻未發現，因此，IMP3基因很可能會作為一種新的腫瘤標志物而引起關注。為此，重點闡述IMP3基因在腫瘤的發生和發展過程中的作用。

1 IMP3基因的生物學特性及功能

IMP3基因又稱為L523S或KOC(K同源區域控制癌組織中過度表達的蛋白)[9]。IMP3基因定位于染色體7p11.5，包含了580個氨基酸的殘基，被4350個核苷酸mRNA轉錄所編碼，是一種新識別的結合蛋白。通過使用cDNA文庫和大規模的DNA印跡技術發現，IMP3基因在胰腺癌和肺癌中過表達，而且與最初胰腺癌克隆的KOC是同源基因[10-11]。有研究發現，在早期胚胎形成的過程中，IMP3基因在肌肉組織、上皮組織和胎盤組織中均有表達，但是在成人組織中卻未發現表達。此外，IMP3可以促進白血病細胞的增殖，亦表明是一種胚胎性細胞，可能在調控細胞的增殖方面起著非常重要的作用。

IMP3基因的同系物為Vg1-RBP，有研究表明，IMP3與Vg1-RBP/Vera關系密切，在卵母細胞的Ⅲ期和Ⅳ期，Vg1-RBP/Vera可以調節Vg1 RNA的轉化生長因子定位在生長極，并且對于中胚層的誘導和左右軸的形成非常重要[12]。Vg1-RBP屬于ZBP-1家族成員之一，ZBP-1包括兩種RNP，4種KH區域，涉及許多轉錄后的調控，包括mRNA的定位、穩定和翻譯，ZBP-1結合編碼序列，序列存在于肌成纖維細胞的β-actin mRNA的3，-UTR，并且定位在前緣部分細胞β-actin mRNA，這種定位被認為與前緣的范圍有一定的關系，Vg1-RBP結合于3，-UTR of Vg1 mRNAcis-acting元素，被稱為植物極定位元件(vegetal localization element，VLE)，定位Vg1 mRNA 于非洲爪蟾種屬的生長極，與體細胞發現的相似，同時已經發現Vg1-RBP與神經嵴細胞的細胞遷移有密切關系[13]。

在胚胎的形成時期，IMP3基因在結合、轉錄和穩定胚胎IGF II的過程中起著非常重要的作用。IGF II過表達與各臟器腫瘤的發病機制有關系，其曾經被發現在貝克威斯韋德曼氏癥、乳腺癌和鼠模型的肝癌組織中過表達，提示其與不同器官的腫瘤病變的發生有著一定的關系[14-15]。IMP3還可以間接調控IGF II基因的表達，而IGF II通過激活和結合IGFⅠ受體，使酪氨酸激酶氧化磷酸化，氧化磷酸化的IGFⅠ受體再次將傳導促有絲分裂的信號傳到細胞內，參與腫瘤的形成過程[16-18]。因此可以推測，IMP3基因通過穩定IGF II mRNA來參與癌變，還可能結合和影響其他mRNA來影響潛在的惡性腫瘤細胞。

IMPS家族對于細胞的粘附和侵襲至關重要，在正常組織的形成和惡性組織的形成過程中，IMPS可能與細胞粘附和侵襲有關系。最近，應用RNA干擾技術發現了IMP3基因在分子生物學中的作用，了解到IMPS家族基因的缺失與mRNA編碼細胞外基質以及粘附蛋白的等位基因的下調有關，特別是與CD44mRNA的5.0Kb密切相關。Hela細胞進一步研究發現，IMPS的缺失與mRNA編碼的細胞外基質，粘附蛋白的等位基因下調有關，特別是5.0Kb的CD44 mRNA。CD44是一種免疫超家族的細胞粘附分子的成員之一，通過基質金屬蛋白酶參與了細胞的粘附，降解Ⅳ型的膠原纖維，并且還參與了腫瘤細胞的侵襲[19]。這些提示CD44 mRNA可能參與了調節IMPS家族對腫瘤細胞的侵襲和轉移。CD44的選擇性調控通過IMPS包括IMP3提供附加的復雜水平來控制CD44的表達，粘附蛋白CD44的下調可以使細胞的足突消失，從而減少了細胞之間的粘附，使其更早的擴散到腹腔。CD44轉錄可能受到了IMP家族的調控。此外，IMP3基因還可以調節細胞粘附分子(ALCAM，SynCAM，MCAM)，CD24和基質金屬蛋白酶1等的表達，而這些分子均與細胞的粘附和腫瘤的侵襲性有關系。

IMP3基因可以通過結合不同的目的基因mRNA，參與mRNA調控轉錄和反轉錄，參與細胞的生長過程，在惡性腫瘤組織中呈過度表達狀態，與細胞的高分級和惡性腫瘤的發生和發展密切相關，同時還可以間接的下調粘附蛋白，從而出現了細胞腫瘤的侵襲和轉移。

2 IMP3基因的表達

2.1 在骨肉瘤中的表達

骨肉瘤是發生于青少年的一種惡性腫瘤，其惡性程度甚高，預后極差。骨肉瘤具有侵襲力強，轉移較早且轉移率高等特點，可于數月內出現肺部轉移，截肢后3～5年存活率僅為5%～20%，而且經常導致臨床治療的失敗和患者的死亡。因此，積極尋找一種特異性的標記物，建立起敏感的檢測方法，對于骨肉瘤的早期發現，以及提高患者的術后生存率具有非常重要的意義。IMP3基因是在癌組織中的呈過表達的k同源蛋白。李康華等[20]采用免疫組化的方法檢測了IMP3基因在骨肉瘤組織和骨軟骨瘤組織中的表達情況，結果發現，在骨肉瘤組織中，IMP3基因的表達明顯增加，提示IMP3基因的表達活化可能與骨肉瘤的發生密切相關，但是具體的作用機制還需要進一步的研究。此外，李康華等[20]還對IMP3基因陽性表達率與患者隨訪結果進行了logistic回歸分析，發現IMP3基因表達強弱與骨肉瘤患者術后的3年生存率呈負相關，而且差異有統計學意義，表明IMP3基因表達陰性者的生存時間較IMP3基因表達陽性者的生存時間更長。推測IMP3基因可能不僅與骨肉瘤的發生有關，而且與骨肉瘤的病情發展也存在著緊密的關系，在臨床上可以作為一種新的標記物，通過檢測IMP3基因的表達，從而提高對骨肉瘤的早期診斷和早期治療，以延長骨肉瘤患者的術后生存時間。

2.2 在胰腺癌中的表達

胰腺癌是胰外分泌腺的惡性腫瘤，消化系統常見的惡性腫瘤之一，發病率近年來明顯上升，且惡性程度高，發展較快，預后較差。臨床上主要表現為腹痛，食欲不振，消瘦和黃疸。發病年齡以45～65歲多見，男女之比為1.58∶1，居惡性腫瘤的6～7位，早期診斷十分困難，治療效果也不理想，病死率很高，各國統計5年生存率僅為2%～10%，病因與發病機制至今未明。

胰腺腫瘤最初只是通過穿刺取活檢等有創手段來得以明確，而最近有研究表明，IMP3基因可用于區分胰腺疾病的良性和惡性。IMP3基因是一種癌胚蛋白，而且對于正常的胰腺組織的胚胎發育必不可少，1996年首先在胰腺癌組織中發現，并于1997年被克隆。隨后的一些研究發現，IMP3mRNA在33%～79%的胰腺癌中都有明顯的增加，其中大部分人經過手術切除癌組織。2005年，Yantiss等[21]首先描述了IMP3基因在胰腺癌和晚期的病理分期中的關系，分析了19例胰腺癌患者組織中IMP3的表達情況，發現IMP3基因在慢性胰腺疾病和Ⅰ期的胰腺癌患者組織中表達甚微，而在Ⅱ期的胰腺癌組織中表達量增加(達86%)，在Ⅲ期和Ⅳ期胰腺癌組織中表達可增至100%。Wagner等[22]研究發現，胰腺組織中IMP3基因過度表達可以導致腺泡細胞的增殖和分化，提示IMP3基因可能與惡性組織的侵襲關系密切。該項研究發現，IMP3基因在正常的胰腺組織和胰腺炎中的表達明顯低于其在胰腺癌組織中的表達情況，推測IMP3基因在臨床上可以作為一種新的標記物，通過檢測IMP3基因的表達，從而提高對胰腺癌的早期診斷和治療，以延長胰腺癌患者的生存時間。

2.3 在腎細胞癌中的表達

腎細胞癌是腎癌中最常見的病理類型，占原發性腎惡性腫瘤的85%左右。腎癌的高發年齡為50～70歲，男女比例為2∶1，約有30%～50%的腎癌缺乏早期臨床表現，多在體檢或做其他疾病檢查時被發現。腎癌早期可以通過切除局部病灶給予治療，然而一旦發生了遠處轉移，其臨床治療的效果將極差。Jiang等[23]通過免疫組化的方法和RT-PCR的方法研究發現，IMP3基因在轉移的腎細胞癌中高度表達，同時在對Ⅲ期原發性腎癌患者的隨訪觀察，發現幾乎所有的IMP3表達陽性的患者，雖然經過腎切除術，但是仍能發生轉移，而且發生遠處轉移的可能性比陰性的患者要高6倍左右。因此，通過檢測IMP3基因的表達，能夠預測原發性腎細胞癌是否會發生轉移，早期給予處理，對其預后將具有非常重要的意義。有研究還發現，IMP3基因的表達與腎細胞癌已經明確的病理學指標有關，該基因表達于腎細胞癌的高分期和大的腫瘤組織中，IMP3基因表達陽性的患者死亡危險系數明顯高于采用其他的病理性預測因子和臨床預測因子，如年齡、性別、腫瘤的大小及組織類型等。

同時，Jiang等[23]在腎細胞癌中發現了IMP3基因表達量的增加與其惡性生物學行為有關，并且報道了在TNMI期腎細胞癌中，IMP3基因陽性患者的5年生存率為44%，而陰性患者的5年生存率卻高達98%。而在Ⅱ期和Ⅲ期腎細胞癌中，IMP3基因陽性表達者5年生存率分別為41%和16%，而該基因陰性表達患者5年生存率分別為94%和62%。

最近亦有研究發現，IMP3基因在腎臟的透明細胞癌中的表達與Jiang等[23]的報道一致。Parker等[24]發現，IGF-IR的表達與腎臟的透明細胞癌表面，并且與性別和組織的分期等密切相關，因此IMP3基因可能會成為預測該疾病的預后因子，指出IGF-1R和IMP3基因作為腎透明細胞癌患者的預后因子，在一定程度上有一定的可重疊性，表明IMP3基因可能會通過影響IGF細胞的信號傳導通路，使IGF-Ⅱ激活和結合于IGF-1受體，進而促使酪氨酸激酶氧化磷酸化，氧化磷酸化的IGF-1受體再次將促有絲分裂的信號傳到細胞內，從而促進了腫瘤的形成。

相關實驗已經證實，IMP3基因的表達與腎細胞癌的病死率的高低和是否會發生遠處轉移密切相關，這將對于識別高危人群有很重要的意義，以便于進行及時的治療，而且IMP3和IGF通路可能會成為治療腎細胞癌新靶點。

2.4 在子宮內膜癌中的表達

子宮內膜癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤，約占婦科腫瘤的20%～30%，近年來其發病率和病死率均呈上升的趨勢。自20世紀80年代以來，子宮內膜癌的發病率每10年以近似幾何對數的速度增長，進入21世紀后，每年平均患病的例數已達到30年前的40倍之多，已躍居婦科惡性腫瘤的第二位。目前，該病的病因及發病機制尚不完全清楚，預后監測機制也不完善，因此為子宮內膜癌的早期臨床診斷、指導治療和預后的評價尋找一種可靠而且有效的方法，并進一步探討該病的發病機制，已成為目前該病研究的首要任務。

20世紀80年代，兩種主要類型的子宮內膜癌被識別：Ⅰ型子宮內膜癌是雌激素依賴型，與子宮內膜的增生或子宮內膜的上皮內瘤變有著密切的關系，約占子宮內膜癌的65%～80%，而且都是低度分級和低分期；Ⅱ型子宮內膜癌是非雌激素依賴型，約占子宮內膜癌的10%～30%，且多見于年長的絕經期婦女，通常為高分級和高分期，病理類型是子宮內膜漿液性乳頭狀癌和子宮內膜透明細胞癌。

Zheng等[25]通過免疫組化的方法研究發現，IMP3基因是一種極好的胞漿標記物，能夠用來區分Ⅰ型和Ⅱ型子宮內膜癌。與子宮內膜樣癌相比較，IMP3基因在子宮內膜漿液性乳頭狀癌中的表達率為94%，而在Ⅱ型的其他亞型中，如透明細胞癌中可以表達50%；而在Ⅰ型內膜癌中表達很微弱，表明IMP3基因作為一種特異性很高的胞漿標記物主要表達于Ⅱ型子宮內膜癌中，可用來區分兩種不同類型的子宮內膜癌。而IMP3基因在透明細胞癌和漿乳癌中的表達明顯不同，可能預示著這兩種癌有著不同的發病機制。此外，研究還發現在不同的子宮內膜癌的癌前病變中IMP3基因表達不同，在子宮內膜不典型增生或上皮內瘤變(Ⅰ型內膜癌的癌前病變)中IMP3基因表達陰性，而在漿液性或透明樣的腺瘤樣組織中(Ⅱ型子宮內膜癌的癌前病變)IMP3基因的表達率分別為14%和16%。子宮內膜漿液性癌變也被認為是Ⅱ型漿液性乳頭狀癌的早期形式，也發現其有較高的IMP3基因的表達，與在漿液性乳頭狀癌中的表達是一致的。

Vikesaa等[26]發現，IMP3基因與腫瘤的侵襲性有很密切的關系，認為其可能在促進細胞的轉移過程中起著非常重要的作用，是子宮內膜瘤樣病變的潛在惡性生物學標記，可能是轉化為Ⅱ型子宮內膜癌之前的早期事件，有可能會成為診斷子宮內膜癌有意義的指標。

2.5 在宮頸腺癌中的表達

現在認為宮頸原位腺癌是浸潤性腺癌的癌前病變，有時候很難與宮頸的一些良性病變區分開來。目前的一些輔助檢查手段，如分子生物學和免疫組化的方法對于其的診斷和鑒別診斷價值有限。Li等[27]應用免疫組化的方法，研究了胰島素樣生長因子ⅡmRNA結合蛋白3(IMP3)和p16INK4a，其中44例宮頸原位腺癌和23例良性宮頸病變中的表達情況，23例宮頸良性病變中，有19例顯示局灶性的輸卵管化生[27]。研究結果顯示，44例宮頸原位腺癌中，有41例IMP3基因表達陽性，其中＞50%的細胞表達29例，5%～50%表達10例，＜5%表達2例，其中有34例呈強陽性表達，有5例為中等陽性表達，而2例為弱陽性表達，而所有的正常宮頸內膜腺體和伴有輸卵管化生的宮頸內膜中IMP3均為陰性表達。p16INK4a在所有的宮頸原位腺癌中均有表達，表達模式為胞質陽性，或胞質和胞核均有表達，表達強度中等陽性的有7例，其余的均為強陽性表達。23例正常宮頸內膜中2例＜5%宮頸腺上皮p16INK4a表達為弱陽性，而19例伴有輸卵管化生的宮頸內膜中，有14例＞50%輸卵管化生上皮胞質和胞核表達陽性，5例為＜20%的上皮表達，表達強度分別為強陽性的有4例，中等陽性的有7例，弱陽性表達的有8例。該項研究證實了IMP3和p16INK4a在宮頸原位腺癌中均明顯表達，表明這2個標記物可以用于宮頸原位腺癌和良性宮頸內膜腺體的鑒別診斷，特別是對于診斷有困難的交界性的病例意義更大，這對于不明確的宮頸原位癌的診斷提供了有意義的參考價值，通過聯合檢查，推測其有可能在宮頸癌的診斷中起了非常重要的作用。

2.6 在其他腫瘤組織中的表達

K?bel等[28]研究卵巢癌發現，IMP3基因高度表達于粘液性腺癌中，陽性表達率約占86%，其次是在卵巢的透明細胞癌中達52%，漿液性腺癌中達50%，而在子宮內膜樣腺癌中表達率卻最低，僅占27%。對于疾病的相關存活率的分析發現，IMP3基因表達陰性的Ⅰ期和Ⅱ期卵巢透明細胞癌的患者，其5年存活率達88%，而表達陽性者的5年存活率僅為67%，可見，IMP3基因表達陽性的卵巢透明細胞癌患者的生存期明顯縮短，推測IMP3基因有可能是評定卵巢透明細胞癌預后的生物學標記物。

Yuan等[29]研究138例結直腸腺癌患者發現，IMP3基因的陽性表達率為74%，而且與腫瘤大小以及是否發生淋巴轉移密切相關，同時還觀察到發生淋巴轉移，而且IMP3基因表達陽性患者的5年生存率比僅發生淋巴轉移而IMP3基因表達陰性患者低，這提示IMP3可能有助于促進腫瘤的侵襲性，從而導致患者的預后極差。

Lu等[30]研究發現，IMP3基因在高分級食管癌組織中和食管腺癌中表達增強，而在低分級的食管癌組織中和Barrett食管中幾乎不表達，可見IMP3基因也可作為食管腺癌和高分級異常增生的特異性生物學標記物。

越來越多的研究報道證實，IMP3基因可以在許多的腫瘤組織中均有表達，其與人類的惡性生物學行為密切相關，而且該基因表達量的改變還可以作為監測腫瘤惡性行為的發展趨勢，提示IMP3在腫瘤的發生發展中起了非常重要的作用，尤其是在腫瘤細胞的增殖和轉移中起著更重要的作用。

3 展望

翻譯控制和mRNA定位是生殖細胞基因調控和胚胎形成的重要的作用機制，轉錄后的控制取決于RNA的結合蛋白，這些結合蛋白與哺乳動物生殖有密切的關系[31-32]。IMP3基因作為胰島素樣生長因子家族信使RNA結合蛋白的成員之一，與腫瘤的潛在惡性生物學行為有一定關系，其過度表達于各種腫瘤組織中，如胰腺、腎細胞癌、子宮內膜癌尤其是漿液性乳頭狀癌等癌組織中，同時已有研究表明，IMP3可以預測腎細胞癌的預后。

IMP3基因作為一種癌胚蛋白，與其目的mRNA相結合，調控著基因的表達，可以作為監測腫瘤的發生、發展的特異性的生物學標記物。該基因在腫瘤的早期診斷，轉移檢測以及疾病的有效治療和預后中具有非常重要的潛在應用價值，很可能會發展成為一種新的腫瘤學標記物，但IMP3基因在腫瘤的發生發展中的具體作用機制尚未完全闡明，有待于進一步研究，從而為腫瘤的治療及判斷預后提供一個新的有效的途徑。