計算機圖像識別在白血病形態學診斷中的應用

顧桂穎，劉景鑫，石張鎮，陳明欣，白元松

吉林大學中日聯誼醫院 a.腫瘤血液科；b.放射線科；c.醫務部，吉林 長春 130033

引言

通過顯微鏡觀察血細胞形態是血液系統疾病診斷和評估的重要方法。白血病是一類造血干細胞的惡性血液系統疾病。傳統的檢測方式是對血液和骨髓涂片標本進行人工鏡檢，也是診斷的主要線索和依據。人工鏡檢是一項高度重復性工作，費力、耗時，由于高度依賴于檢驗醫師的經驗，并沒有嚴格量化的判定標準。血細胞分析儀是利用電阻抗法、激光散射法等原理對白細胞進行分類計數[1]。這些儀器大大提高了檢測速度，準確性也高，但是不能檢測細胞的形態學異常。流式細胞術通過測定電阻、熒光、光散射和光吸收來測定細胞大小、體積、顆粒情況、DNA及蛋白質含量、酶活性、細胞膜受體和表面抗原等理化及生物學信息識別細胞。盡管結果準確性很高，但是依然不能檢測細胞的形態學異常，而且價格相對昂貴。因此通過顯微鏡圖像進行血細胞分析仍然是臨床實踐中診斷白血病的重要手段。圖像處理技術能夠進行細胞計數并提供細胞的形態學信息，這使得利用計算機技術進行白血病細胞識別和診斷成為可能。本文綜述了計算機輔助 診斷技術在白血病細胞識別領域的研究及應用進展。

1 血細胞識別的基本過程及相關技術

計算機輔助細胞學診斷技術在醫學領域的應用由來已久。二十世紀60年代就出現了全自動血涂片分析系統CELLSCAN/GLOPR、TICAS、SPECTERII，但其檢測的準確性及處理速度均不理想；二十世紀70年代Hematrak及LARC等商用血涂片分類機問世，但其結構復雜、體積大、成本高，且性能不穩定；二十世紀80年代開始出現彩色細胞圖像分析儀，但是識別率仍不高[2-3]。近年來許多學者進行了利用圖像識別進行白細胞分類的研究，重點主要集中于細胞分割及識別的算法研究。其基本過程主要有4部分：采集顯微鏡下血/骨髓涂片標本的圖像并進行預處理，利用不同圖像分割算法進行白細胞分割，提取特征，最后通過識別算法進行細胞識別。

1.1 圖像采集及預處理

1.1.1 血細胞圖像的采集

首先將外周血/骨髓液通過推片、干燥制作成涂片，然后進行瑞士吉姆薩染色固定。在顯微鏡下（一般為油鏡，放大1000倍）利用數字攝像機進行拍攝。

傳統的外周血細胞圖像包括3部分內容：紅細胞、白細胞、血小板。目前研究的主要內容集中在白細胞的分類。外周血白細胞一般可分為5大類：中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞。可以通過細胞形狀、大小、胞漿中是否含有顆粒、核分葉數量等來鑒別細胞。

骨髓細胞較外周血復雜，除了成熟紅細胞及血小板外，主要為各類有核細胞包括粒系、紅系、淋巴系、單核系、漿細胞系，另外還有巨核細胞及少數骨髓基質細胞。由于骨髓中細胞分布較外周血更為密集，形態更為復雜，所以骨髓細胞的自動分類更難實現。

1.1.2 圖像的預處理

顯微鏡下采集的細胞圖像常常包含復雜的背景，成熟紅細胞及雜質會影響白細胞的分析。圖像質量也會受到模糊強度、噪聲等影響，不同成像條件會導致圖像亮度和色調的差異。各項圖像識別的研究中常常先進行圖像預處理，主要方法有：直方圖均衡、平滑濾波、銳化濾波、低通及高通濾波等[4-7]。直方圖均衡是利用圖像直方圖對對比度進行調整的方法。平滑濾波可以去除圖像中某些類型的噪聲，又分為鄰域平均法和中值濾波法。中值濾波法既能濾除噪音，又能保護圖像的邊緣，防止圖像模糊。銳化濾波能增強圖像的輪廓，突出圖像的細節，也就是通常所說的“勾邊”技術。低通濾波是將頻域中的高頻濾掉，能降低圖像的視覺噪聲。高通濾波是濾掉頻域中的低頻部分，能加強圖像的邊緣及急劇變化部分。

1.1.3 彩色空間模型

彩色空間在圖像處理中并非研究的主流，但其選擇會影響圖像分割的效果。在血細胞圖像識別中常涉及到的彩色空間模型有RGB、HSI、CIELab等模型。各彩色空間可以通過算法實現轉換。在細胞識別的相關研究中，通過不同彩色空間的轉換及組合取得了較好的分割效果[8-10]。

（1）RGB模型。是一種線性的加色模式，圖像由紅（Red）、綠（Green）、藍（Blue）3個分量構成。RGB是面向顯示器等硬件設備最常用的模型，但其圖像視覺效果差，缺乏直觀感，更適合于顯示系統，而非圖像處理。

（2）HSI模型。是一種非線性表示系統，由色調（Hue）、飽和度（Saturation）、亮度（Intensity）3個分量構成，分量之間相對獨立。HSI模型能定量地描述顏色特征，更符合人類的視覺特性，是彩色圖像處理中常用的模型。在HSI彩色空間圖像可以分為彩色信息和灰度信息，亦適合許多基于灰度的圖像處理技術。

（3）CIELab模型。是一種均勻顏色空間，用亮度（L）和色差（a、b）來描述顏色分量。CIELab是一種與設備無關的彩色空間。

1.2 白細胞分割算法

現有的研究大多通過顯微鏡圖像進行半自動骨髓細胞形態分析，大量的研究工作集中在白細胞分割。由于特征提取及分類的準確性依賴于正確的圖像分割，因此細胞分割是圖像識別中最重要也是最具挑戰性的一部分。目前常用的圖像分割的算法主要有[8]：① 閾值為基礎的算法，最大類間方差法、區域生長、分水嶺算法等；② 模式識別為基礎的算法，有監督分類主要是以學習為基礎的算法，如支持向量機（Support Vector Machine，SVM）、人工神經網絡等；無監督分類主要是聚類，包括K均值聚類、模糊C均值聚類、EM算法等；③ 可變形模型為基礎的算法，分為參數模型和幾何模型，如常用的水平集方法、活動輪廓模型等。除了以上3類外，還有形態學操作等算法。

1.2.1 閾值法

閾值是一種傳統的圖像分割方法，其分割的依據是圖像像素的灰度分布差異。因此解決問題的關鍵在于如何選取最佳閾值。閾值法的缺點是沒有考慮圖像的空間特性，對噪聲比較敏感。Madhloom等[6]通過圖像算法、最小濾波和全局閾值技術支持下的自動對比延伸進行外周血白細胞細胞核的分割，準確性為85%～98%。Ghosh等[11]介紹了一種改進的閾值技術，通過伽瑪、高斯和柯西類型模糊隸屬函數實現細胞核的識別。相比而言，柯西隸屬函數較其他方法分割效果好。

1.2.2 分水嶺法

分水嶺法是基于測地重建理論，通過模擬盆地地形漲水過程來實現分割。該方法對微弱邊緣具有良好的響應，常用來處理細胞粘連問題。由于噪聲和梯度的局部不規則性，分水嶺法容易產生過分割的問題，圖像噪聲信息較多時分割效果差。繆慧司等[12]提出了一種結合距離變換與邊緣梯度的分水嶺算法，結果顯示在粘連及重疊的細胞分割時效果較好。在白細胞的分割中，由于細胞核和細胞質及紅細胞的灰度差異較大，容易產生過分割。侯慧等[13]提出了結合EM聚類的改進分水嶺算法，有效的減少了過分割區域。

1.2.3 聚類法

特征空間聚類法是將圖像空間中的像素用特征空間點表示，根據他們在特征空間的聚集進行分割。聚類法最大的問題是影響分類結果的聚類數目、初始值等不易選取。K均值聚類是常用的聚類算法。Sinha等[9]對染色后外周血涂片的彩色圖像進行白細胞五分類。在HSV色彩空間通過K均值聚類和EM算法來實現白細胞分割；提取特征后利用50例（每類10例）數據對不同分類器進行訓練，34例進行測試。結果顯示分割的準確性為80%。人工神經網絡進行分類準確率為97%，SVM分類器準確率為94%。但是該研究細胞數量較少，結果需要進一步試驗驗證。

模糊C均值聚類是從模糊集合理論出發，用隸屬度確定每個數據點屬于某個聚類的程度的一種聚類算法，常采用誤差平方和準則函數作為聚類準則。其缺點在于對聚類初始化的中心較為敏感，選取不當容易陷入局部極小值而難以收斂到聚類中心。Theera-Umpon[5]利用基于模糊C均值聚類法的自動算法，對骨髓白細胞的細胞核和細胞漿進行分割。再通過形態學開閉運算完成圖像的最終處理；提取細胞特征后利用神經網絡進行骨髓粒細胞系6種細胞（原始粒細胞、早幼粒細胞、中幼粒細胞、晚幼粒細胞、桿狀核細胞和分葉核細胞）的分類。結果顯示，自動分割圖像分類率為70.74%和65.69%，與人工分割圖像的分類率（71.81%和69.68%）相近。

1.2.4 骨髓細胞分割需要解決的問題

骨髓中有核細胞的種類及分布較外周血復雜，采用單一的分割方法效果并不理想。許多學者嘗試結合不同的彩色空間模型，綜合選用幾種分割方法進行改進，從而提升分割的準確性。骨髓細胞的分割常面臨的問題有：

（1）將骨髓細胞區域與背景分離。細胞質染色較淺，與背景及紅細胞的分割存在一定難度。

（2）解決細胞粘連問題。某些疾病尤其是白血病時骨髓增生明顯活躍，細胞分布密集，細胞之間常常出現粘連重疊。解決細胞粘連常用的方法有腐蝕膨脹法、測地重建法、分水嶺變換重建邊界法、凹點檢測等[14-15]。

（3）細胞核與細胞漿的分離。由于細胞核及細胞漿的特征在鑒別細胞時有很重要的作用，許多研究常常分別提取細胞核和細胞漿的特征，這種情況下則需要進行核漿分離。由于細胞核染色深，細胞漿染色淺，兩者顏色反差比較大，因此可采用最大類間方差法進行核漿分離。

1.3 特征提取及選擇

1.3.1 細胞識別常用特征

經過分割確定細胞區域后，提取特征參數用于細胞的識別分類。提取的特征值一般分3類[16]：

（1）形狀特征：形狀的表達和描述包括輪廓特征如周長、長軸、短軸、離心率、曲率等；區域特征如面積、重心、外接矩特征、類圓度、等效直徑等；變換特征如傅里葉描述子等。

（2） 顏色特征：直方圖顏色特征如顏色均值、方差、偏度、峰度等；顏色能量特征如能量、灰度熵等。彩色空間的選擇是描述顏色特征的一個關鍵環節。

（3）質地特征：質地特征的提取算法有灰度共生矩陣、Gabor變換、分形維數、LBP算子等。

骨髓中有核細胞種類繁多，不同分化程度的細胞形態差異亦較大。傳統的形態學需要依據細胞大小、細胞核及細胞漿的特點、核漿比、顆粒等特點進行鑒別。因此在許多研究中分別對細胞核和細胞漿進行特征提取。由于骨髓細胞分割的一大難題是解決細胞相連的問題，而細胞核的分割較整個細胞的分割相對容易實現。Theera-umpon等[17]為了探索依據細胞核特征能否進行細胞識別，他們從骨髓粒系6種細胞的灰階圖像中分割細胞核，并依據其形態粒度特性提取特征。然后利用貝葉斯分類器和人工神經網絡進行分類。結果顯示僅依據細胞核特征可以達到77%的分類率。

1.3.2 特征篩選及降維

在多數發表的研究中，大多需要人工選擇特征去進行細胞的識別，良好的特征對最終識別的準確性至關重要。Mohapatra等[18]設計了一種血和骨髓標本中識別淋巴母細胞（惡性）和淋巴細胞（正常）的定量方法。白細胞的分割和識別通過圖像聚類實現。他們先提取了細胞核及細胞漿的44個特征參數如形狀、輪廓、不規則碎片、顏色、質地、傅立葉描述子等，然后通過T檢驗選擇了33個特征參數用來訓練集成分類器識別細胞。這一方法最終取得了不錯的結果，但是他們只是將細胞識別為良性和惡性，并沒有進行亞型分類。Sarrafzadeh等[19]利用SVM分類器依據6個細胞核及細胞漿的顏色特征、6個細胞核的幾何特征及13個細胞漿的質地特征進行白細胞五分類的識別，準確性為93%。

一般情況下，提取的大量特征值中有些是冗余的。當特征維數較大時，可能會產生過擬合現象，導致分類器在訓練數據上表現良好，而測試數據效果差。人工選擇特征帶有摸索性質，主觀因素較多。主成分分析是目前應用廣泛的降維算法，對線性相關問題降維效果良好。Moradiamin等[20]在急性淋巴細胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）細胞識別的研究中，先通過模糊C均值聚類算法分割細胞核，然后提取了細胞核的幾何和統計學特征，利用主成分分析減少特征的空間維度，最后選擇了前8個主成分特征，通過支持向量機分類器進行識別。結果發現通過主成分分析選擇特征，識別敏感性和精確度較其之前的研究提高了10%。在其之后的研究[21]中利用包含不同核心程序和參數的集成SVM分類器將細胞識別為L1、L2、L3和非腫瘤細胞4類。由于該研究所用數據未公開，所以試驗的重復性以及與其他方法的比較尚不能進行。其他的降維算法還有Relief算法、遺傳算法以及各種改進算法。

目前的研究多為良惡性的二分類、五分類等簡單分類，骨髓中細胞種類多，不同成熟程度的細胞之間可能不具備典型的類別特征，各類別之間可能存在特征重疊，因此對特征參數的要求更高，如何設計及篩選分類能力強的特征參數是一大難題。

1.4 白細胞的分類識別算法

1.4.1 淺層機器學習

常用的分類、回歸等方法多數屬于淺層機器學習，如決策樹、貝葉斯分類以及近年來出現的人工神經網絡、RBF神經網絡、支持向量機等。淺層機器學習的局限性在于對復雜函數的表示能力有限。

人工神經網絡是模擬人腦神經網絡的結構和功能的非線性、自適應運算模型。常用的有多層感知器（Multilayer Perceptron，MLP）、極限學習機、誤差反向傳播（Back Projection，BP）神經網絡。最具代表性的為BP神經網絡，結構比較簡單，具有很好的泛化能力。艾大萍等[22]利用BP神經網絡對150例骨髓細胞進行識別，識別準確率在80%以上。針對單個分類器性能不穩定的缺點，陳林偉[23]用集成方法進行決策，設計了基于元胞自動機的極限學習機集成算法，在骨髓細胞的分類上精度達97.43%，有效的解決了神經網絡分類器不穩定的缺點。

SVM是基于統計學中的VC維理論與結構風險最小原理，將向量映射到一個高維空間，通過構造一個或多個超平面來進行分類。SVM對小樣本、高維、非線性問題具有很好的泛化能力。在細胞分類識別領域SVM分類器應用廣泛。SVM的缺點在于如何確定核函數目前還沒有合適的方法。

1.4.2 深度學習

深度學習是近年來出現的一種圖像識別算法，其原理是模仿人的視覺信息處理過程，通過不斷的迭代與抽象從樣本信息中獲得特征，并得到最終的輸出結構。深度學習通過學習一種深層非線性網絡結構，用較少的參數實現復雜函數的逼近，具有強大的特征學習能力。常用的有卷積神經網絡、深度置信網絡、反卷積網絡等。深圳大學的賈洪飛[24]設計了一種深度學習網絡結構進行外周血白細胞的自動五分類。將外周血圖像進行分割后，建立白細胞數據庫，用一部分數據集訓練網絡，另一部分數據集驗證網絡模型的性能，最終白細胞的平均識別率為99.64%。該方法不需要人工設計特征，大大降低了算法的復雜性。黃震[25]利用卷積神經網絡對外周血白細胞進行五分類，結果顯示卷積神經網絡對于樣本多的類別分類優于SVM，整體分類精度也高于SVM。但是該研究樣本數量較少，沒有對過擬合進行改進。

2 計算機輔助技術在白血病細胞識別方面的研究

白血病根據細胞的成熟程度和自然病程，可分為急性和慢性兩大類。法、美、英分型系統（FAB）將急性白血病分為急性髓細胞白血病（Acute Myelocytic Leukemia，AML）和ALL。骨髓及外周血形態分析對于白血病的診斷和病情評估至關重要。目前已有一些圖像識別輔助白血病細胞分類及診斷方面的研究，但主要還處于研究階段。現發表的研究多針對骨髓中某一系統細胞進行識別，以淋巴系統細胞分類為多。

2.1 粒細胞系統

FAB將AML分為M0～M7八種形態學亞型。Lim等[26]為了分割急性髓系白血病細胞，設計了一種包括梯度幅值、閾值、形態學操作、分水嶺算法的方法。他們報道對50幅測試圖像分割準確性在94.5%，M2、M5、M6亞型的分割準確性分別為94.58%、95.06%和95.65%。Agaian等[10]在ASH在線圖庫中選取了來自40例AML和40例正常人的外周血圖像，轉化為CIELAB色彩空間后，通過K均值聚類算法進行分割，分別提取局部二元模式（Local Binary Pattern，LBP）算子處理前后的全片圖像的豪斯多夫維數特征、灰度共生矩陣特征及顏色、形狀特征。最后通過SVM識別細胞的良惡性。結果顯示，LBP算子處理后分類準確率提高了4%。

Nasir等[27]對200幅ALL和300幅AML圖像進行分割提取特征后，分別利用神經網絡濾波算法和貝葉斯算法訓練MLP神經網絡和簡化模糊ARTMAP (SFAM)神經網絡，將細胞分為原始淋巴細胞、原始粒細胞和正常細胞。結果顯示分類準確性均在90%以上。而貝葉斯算法訓練MLP結果最佳，準確率為95.7%。

2.2 淋巴細胞系統

FAB將ALL分為L1、L2、L3三種形態學亞型。Li等[8]研究了一種雙閾值的方法分割ALL患者的淋巴細胞。他們結合RGB和HSV色彩空間的圖像，首先獲得對比延伸后的灰階圖像和HSV色彩空間的H維度圖像，通過雙閾值方法進行細胞分割，最后通過數學形態學算法和中值濾波降低噪聲并去除不完整的白細胞。通過ALL-IDB數據庫圖像進行檢測，結果顯示白細胞分割準確率為97.85%。Silbiger等[28]設計了一種自動識別ALL的系統，利用CIELAB色彩空間的AB維度，通過K均值聚類分割細胞核，提取細胞核的豪斯多夫維數特征。利用SVM識別細胞的良惡性，準確率為93.5%。目前多數研究是對只含有一兩個細胞的剪切圖像進行處理，該研究能直接對含多個白細胞的原始圖像進行分割。Mirmohammadi等[29]在HSV色彩空間的H、S維度上通過模糊C均值聚類方法進行細胞核的分割；提取細胞核的77個幾何及質地特征；利用主成分分析方法選取前6個特征；通過SVM分類器識別ALL細胞并將其分為L1、L2、L3三類。結果顯示分類準確性分別為96%、92%、99%。這一研究只進行了細胞核的分割及特征提取，并沒有進行細胞漿的分析。Abbas等[30]通過最大類間方差法全局閾值和形態學操作膨脹來分割淋巴細胞的細胞核。他們處理了380幅顯微鏡圖像，分割準確性為96.5%，并且計算時間減少了50%。Amin等[4]對來自14例ALL和7例正常人的21張外周血及骨髓標本中總共958個細胞進行了分析，他們在直方圖均衡后的HSV色彩空間圖像上利用K均值算法進行細胞核分割，提取細胞核的統計學及幾何特征，最終利用多重支持向量機分類器識別ALL的3種亞型，敏感性為84.3%，特異性為97.3%，準確性95.6%。Neoh等[31]對ALL和健康人的標本進行研究。首先利用標記符控制分水嶺分割算法分割白細胞，然后通過基于SDM（Stimulating Discriminant Measures）的聚類算法在CIELAB色彩空間分割細胞核和細胞漿。提取了細胞核及細胞漿的80個特征，包括形狀、質地、顏色及統計學信息。最后通過MLP、SVM以及集成分類器進行細胞識別。利用ALL-IDB2數據庫圖像進行系統性能評估。結果顯示Dempster-shafer ensemble準確性最高（96.72%），基于高斯徑向基核函數的SVM為96.67%。該研究考慮了類內類間離散度，克服了經典模糊C均值聚類算法著重于類內離散度的缺點，在細胞核和細胞漿的識別上優于線性判別分析（Linear Discriminant Analysis，LDA）和模糊緊性分離（Fuzzy Compactness and Separation，FCS）。Khashman等[32]通過Otsu閾值、中值濾波、邊緣檢測、基于核的模式分析處理了來自ALL-IDB2數據庫的80幅ALL圖像，提取的圖像像素作為MLP的輸入，并設計了不同訓練測試比（75%:25%，50%:50%，25%:75%）的3種測試策略來檢測系統性能。75%:25%訓練測試比達到了90%的準確性。Putzu等[33]對33幅圖像中245/267個白細胞通過閾值操作分割細胞核和細胞漿，然后提取了131個形狀、顏色、質地特征，訓練不同分類器進行細胞識別。結果顯示基于高斯徑向基核函數的SVM是ALL識別的最適模型，準確性93%，敏感性98%。

2.3 漿細胞系統

Sa eedizadeh等[34]研究了一種自動識別骨髓瘤細胞和正常漿細胞的方法。他們利用K均值、瓶頸算法和分水嶺算法對50幅圖像的678個細胞進行了細胞核和細胞漿的分割。特征提取之后進行一系列判定規則來判定是漿細胞還是其他骨髓細胞。結果顯示敏感性為96.52%，特異性93.04%，準確性為95.28%。

3 總結與展望

目前的研究在計算機輔助血細胞識別尤其是白細胞五分類及ALL細胞識別方面取得了一定的成果，通過不斷改良分割及識別算法等細節，細胞識別的準確性及敏感性已經逐漸提高。隨著計算機技術尤其是深度學習的不斷發展，計算機輔助圖像識別技術克服了人工細胞形態分析的低效、偏主觀性等不足，有望為臨床提供一種快速、低成本的細胞分類計數方法。但骨髓中細胞種類繁多，目前進行骨髓全部有核細胞系統的分類的研究有限。因此利用計算機圖像識別技術構建全骨髓細胞形態分類診斷系統，可能成為未來的研究方向之一。

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