抗白三烯藥物調控炎癥反應在中樞和外周疾病中的作用

王羽茜, 李成檀, 王艷芳, 王瓊珠, 張麗慧

(杭州師范大學醫學院 醫學神經生物學市級重點實驗室，浙江 杭州 310036)

在中樞神經系統，衰老、全腦缺血以及其他原因腦損傷引起的神經炎癥在神經元死亡和神經功能障礙中起重要作用。在外周，炎癥反應是支氣管哮喘等氣道炎癥疾病發生發展的關鍵病理過程。半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes, CysLTs)作為重要的炎癥介質，參與中樞神經系統和外周氣道疾病的炎癥病理過程。抗白三烯藥物可有效抑制CysLTs介導的上述炎癥反應。

1 抗白三烯藥物及其炎癥調控作用機制

CysLTs(包括LTD4、LTC4和LTE4)是一類重要的炎癥介質，5-脂氧酶(5-lipoxygenase，5-LOX)是催化花生四烯酸合成CysLTs的關鍵酶，5-LOX產物CysLTs通過激動CysLT受體介導生物學反應[1-2]，參與中樞和外周的炎癥病理過程。目前，研究比較深入的抗白三烯藥物主要有CysLTs合成酶5-LOX抑制劑和CysLT1受體拮抗劑兩大類。其中，齊留通(zileuton)是選擇性5-LOX抑制劑，通過抑制5-LOX活性，阻斷花生四烯酸的5-LOX途徑，從而抑制CysLTs合成[2]。咖啡酸(caffeic acid)是一種天然抗氧化劑和非特異性5-LOX抑制劑，可通過抑制5-LOX而起抗白三烯作用[3]。CysLT1受體拮抗劑主要有孟魯斯特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)和普魯斯特(pranlukast，ONO-1078)，它們通過與CysLT1受體選擇性結合，競爭性阻斷G蛋白偶聯的CysLT1受體及其介導的炎癥信號通路，進而抑制細胞和組織器官對內源性配體CysLTs的反應[1,3]。除CysLT1受體外，孟魯斯特還作用于G蛋白偶聯受體17(G protein-coupled receptor 17, GPR17)[1]。

2 抗白三烯藥物在中樞炎癥疾病中的作用

2.1 對衰老相關的中樞炎癥反應的作用 大腦的衰老可表現為衰老相關基因及蛋白表達上調，神經發生減少或停滯以及空間記憶和認知功能下降[4-8]。近年研究發現，CysLTs信號參與腦組織和血管老化過程。隨著年齡增長，腦組織和血管CysLTs合成的關鍵酶5-LOX表達上調激發腦內炎癥反應，導致腦組織和血管病理損傷[4]。海馬是在學習記憶研究中最受關注的腦區之一，成年動物海馬的炎癥反應和神經發生與學習記憶密切相關[5-6]。一項最近的衰老研究表明[7]，與4月齡青年大鼠比較，20月齡老年大鼠海馬和腦室下區5-LOX mRNA及蛋白上調；海馬齒狀回GPR17和CysLT1受體表達增加；老年鼠海馬的小膠質細胞反應性增高，年齡相關的小膠質細胞表型改變，海馬齒狀回神經發生明顯減少。孟魯司特(10 mg/kg，口服)可促進老年鼠海馬齒狀回神經發生，抑制海馬小膠質細胞反應性，逆轉年齡相關的小膠質細胞表型改變；孟魯司特不影響老年鼠Iba1+/CD 68+共定位小膠質細胞數量，但可明顯促進CD 68+顆粒變小。Morris水迷宮(Morris water maze, MWM)通過定位航行和空間探索兩個階段的試驗檢測大鼠或小鼠空間學習記憶能力[6，8]。Marschallinger等[7]應用MWM實驗表明，20月齡老年大鼠定位航行試驗的總路徑和逃避潛伏期比4月齡青年鼠明顯延長；空間探索試驗中，老年鼠和青年鼠在前平臺象限停留的時間相似，但老年鼠對平臺的準確位置缺乏記憶；孟魯司特可顯著改善老年大鼠的空間定位學習和記憶能力，但4月齡青年鼠學習記憶能力和小膠質細胞表型不受孟魯司特影響；該研究結果提示，CysLTs信號可能是一個有效的治療靶，抑制CysLTs信號能選擇性減輕衰老相關的炎癥反應和認知障礙。

2.2 對全腦缺血相關的中樞炎癥反應的作用 短暫性全腦缺血損傷誘導的海馬CA1神經元遲發性死亡與缺血后學習記憶障礙密切相關[9-11]，CysLTs介導的神經炎癥過程在缺血后海馬CA1神經元損傷中起關鍵調節作用。大鼠的四血管阻斷全腦缺血模型研究發現，短暫性全腦缺血時間依賴性的誘導腦內興奮性氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞型NR2A及血管細胞粘附分子-1表達上調是海馬CA1神經元遲發性死亡的重要原因；普魯斯特(0.1, 0.3 mg/kg)在缺血前后腹腔注射給藥可抑制全腦缺血引起的腦組織興奮性毒性和炎癥反應，減輕全腦缺血后海馬CA1神經元遲發性死亡和神經功能障礙[12]。在小鼠兩側頸總動脈阻斷模型實驗中，齊留通可抑制腦組織炎癥細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α及趨化因子水平、增加抗炎細胞因子IL-10水平，減輕缺血后腦損傷病理學改變，改善神經功能[13]。有文獻報道[14-15]，兩血管阻斷誘導的短暫性全腦缺血上調大鼠腦組織5-LOX、CysLTs及其CysLT1受體表達，伴有炎癥分子(氧化應激產物和炎癥細胞因子)和凋亡因子增加以及海馬CA1神經元死亡；齊留通(0.5, 1 mg/kg，腹腔注射)和孟魯司特(0.5，1 mg/kg, 腹腔注射)或(0.5 mg/kg，口服)可有效抑制缺血后神經炎癥反應，減少海馬神經元死亡。齊留通(0.5, 1 mg/kg, 腹腔注射)能顯著提高MWM實驗中缺血大鼠的空間學習能力，改善短暫性全腦缺血學習記憶功能[16]。5-LOX非特異性抑制劑咖啡酸可抑制短暫性全腦缺血大鼠海馬5-LOX表達，減少炎癥因子NF-κB激活和氧化應激產物，從而減輕海馬神經元損傷，增加存活神經元，縮短MWM實驗逃避潛伏期[17]。

2.3 對其他腦損傷相關的中樞炎癥反應的作用 小鼠海馬內微量注射鏈脲佐菌素可誘導小鼠學習記憶障礙，表現為MWM實驗定位航行試驗逃避潛伏期延長和空間探索試驗目標象限活動減少；在小鼠Y迷宮實驗中，正確選擇次數減少和進入安全區潛伏期增加；其機制與鏈脲佐菌素刺激海馬CysLT1受體 mRNA和蛋白上調，誘導神經炎癥及細胞凋亡有關。Zhang等[18]研究表明，孟魯司特(1～2 mg/kg)可顯著抑制鏈脲佐菌素誘導的海馬炎癥反應和細胞凋亡，改善學習記憶功能。兩項阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的研究報道表明，腦內注射神經毒素Aβ1-42可引起皮層和海馬CysLT1受體表達增加，伴有NF-κB激活、炎癥細胞因子增加及凋亡相關蛋白改變，海馬CA1區長時程增強(long-term potentiation, LTP)抑制，MWM和Y迷宮實驗顯示小鼠學習記憶障礙；普魯斯特(0.4～0.8 mg/kg)或孟魯司特(1～2 mg/kg)可通過抑制Aβ1-42誘導的海馬炎癥反應和細胞凋亡改善海馬LTP，減輕學習記憶障礙[19-20]。此外，在慢性不可預知性應激刺激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)實驗中，咖啡酸(30 mg/kg)可減少CUMS大鼠海馬5-LOX表達和炎癥細胞因子水平，增加突觸素、突觸后致密物質95和腦源性神經營養因子水平；學習記憶實驗結果證明，咖啡酸可減少CUMS大鼠MWM實驗逃避潛伏期，增加平臺通過次數；咖啡酸還減少CUMS大鼠跳臺實驗的錯誤次數，延長潛伏期；結果提示，CUMS誘導學習記憶障礙與海馬炎癥反應依賴的氧化應激損傷及海馬神經元突觸可塑性改變密切相關，咖啡酸抑制5-LOX表達可進一步抑制海馬炎癥，增強海馬神經元的突觸可塑性，改善抑郁大鼠的學習記憶功能[21]。

3 抗白三烯藥物在外周氣道炎癥疾病中的作用

CysLTs信號在支氣管哮喘等呼吸道常見疾病中的作用已經得到廣泛研究。抗白三烯藥物已成為新一代有效的抗哮喘藥物，用于哮喘等氣道炎癥疾病的臨床治療。支氣管哮喘是由多種炎癥細胞包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞和中性粒細胞等參與的一種慢性的支氣管炎癥疾病。近年來隨著環境和氣候變化，支氣管哮喘的發病率和死亡率呈增加趨勢。CysLTs(LTD4、LTC4和LTE4)是支氣管哮喘炎癥發病過程中最重要的炎癥介質之一。在支氣管哮喘發作過程中，支氣管局部和血清CysLTs水平顯著增高，并進一步介導血管壁通透性增加，炎癥細胞浸潤，炎癥介質組胺、細胞因子以及氧化應激分子產生和釋放增加，導致氣道反應性增高、支氣管平滑肌收縮和哮喘發作[22-23]。研究表明，抗白三烯藥物包括5-LOX選擇性抑制劑齊留通和CysLT1受體拮抗劑普魯斯特、孟魯斯特和扎魯司特用于支氣管哮喘，能有效控制氣道炎癥細胞浸潤，抑制炎癥介質水平，從而降低氣道高反應性，減輕哮喘癥狀及減少發作次數[22，24-25]。此外，藥物預防或逆轉CysLTs炎癥損傷引起的支氣管結構改變也是其抗哮喘的藥理機制之一[22]。除支氣管哮喘外，孟魯斯特和普魯斯特也用于過敏性鼻炎治療，能有效減輕或緩解過敏性鼻炎引起的臨床癥狀[24-25]。孟魯斯特還可用于慢性阻塞性肺氣腫的輔助治療，能改善肺功能[26]。

4 結論與展望

大量研究表明，CysLTs信號在中樞疾病包括衰老、短暫性全腦缺血及其他腦損傷以及哮喘等外周氣道炎癥疾病的炎癥病理過程中起關鍵的調節作用。隨著CysLTs信號在中樞神經損傷和外周疾病中的變化被逐漸闡明，其拮抗藥物的治療價值逐步得到認識。在外周，抗白三烯藥通過阻斷CysLTs/CysLT受體通路，調控炎癥反應，對臨床氣道炎癥疾病具有良好的預防和治療作用。在中樞神經系統，抗白三烯藥物在衰老、短暫性全腦缺血及其他腦損傷實驗動物中顯示有效的抗炎和神經保護作用，并改善衰老和腦損傷后學習記憶障礙。綜上，深入研究抗白三烯藥物在相關的中樞和外周疾病中調控炎癥的作用及機制，可為抗腦損傷和外周氣道炎癥疾病的藥物治療研究開辟新途徑。