3D打印技術在醫學領域的應用

張 亮 邱 宏

三維(three-dimensional，3D)打印起源于20世紀80年代，至今已取得了突飛猛進的發展，被廣泛應用于軍事、國防、工業、建筑、教育、醫學等多個領域。3D打印掀起了制造業的巨大變革，傳統減材制造是對原材料多余部分的去除，最終完成產品的制造，3D打印技術則是一種“從零開始”的增材制造技術，又稱之為快速成型。3D打印首先將所需制作的產品通過計算機以三維形式呈現，再采用特定的材料，相當于二維打印機中的油墨，進行逐層打印，直至產品成型。3D打印根據凝合成型技術的不同可分為光固化立體光刻、熔融沉積制造、選擇性激光燒結、疊片實體制造和3D噴印[1]。3D打印行業在全球范圍內的市場規模呈現增長趨勢，其應用于醫學領域多年，與傳統醫療技術相比，該項新興技術能夠做到個體化和個性化定制，為精準醫療提供了強有力的技術支撐，實現了對于患者的個性化精準治療，提高了疾病的診治效果。

目前，全球3D打印醫療設備市場中涌現出很多知名生產企業，包括Stratasys(以色列和美國)，3DSystems(美國)，EnvisionTEC(德國)，ArcamAB(瑞典)和Prodways(法國)等。并已開發出多種可選軟件工具，如SolidWorks、Sketchup、Autodesk計算機輔助設計(computer aided design，AutoCAD)等建模工具，以及cura、xbuilder、makerbot等切片工具。

1 用于醫學領域的3D打印材料

打印材料是制約3D打印發展的主要因素之一，目前運用于醫學領域的3D打印材料主要包括工程塑料、金屬、陶瓷、光敏樹脂以及高分子凝膠等[2-3]。

1.1 工程塑料

工程塑料是應用最廣泛的一類3D打印材料，其中運用于醫學領域的有聚碳酸酯(Polycarbonate，PC)、PC-ISO、聚醚醚酮(poly-ether-ether-ketone，PEEK)以及Endur等材料。這些材料具有熱塑性好、強度高、耐沖擊、抗老化等優點，可用于制造醫療器械，制成仿生結構人工骨，仿生人工牙齒等人體植入物，在顱骨修復和手術模擬等專業領域也具有良好的應用[4]。

1.2 金屬材料

金屬材料中鈦合金是最為常見的3D打印材料，其優異的強度和韌性，加之抗腐蝕性、模量低和生物相容性，被廣泛應用于生產醫學植入物[5]。

1.3 光敏樹脂

光敏樹脂是一種由聚合物單體與預聚體組成的膠裝物質，遇光會產生化學結構的變化。具有黏度低、固化收縮小、速率快、程度高、溶脹小和濕態強度高等特性，常作為口腔科的修復填充材料，在治療前牙缺損和修補窩洞中取得良好效果[6]。

1.4 高分子凝膠

高分子凝膠主要包括海藻酸、纖維素、蛋白胨、聚丙烯酸等，是分子鏈經交聯聚合形成的三維網絡或互穿網絡與溶劑組成的體系，具有良好的生物相容性，適用于人體內移植。

作為3D打印技術在醫學領域的前沿和熱點應用的3D生物打印，則以具有生物活性的細胞為原料，在設定的支架結構上，輔以生長因子及生物大分子等，制造出具有結構功能的組織器官[7]。

2 3D打印醫學模型的應用

2.1 3D醫學模型在教學中的應用

人體解剖學是醫學教育的基礎學科，由于人體解剖結構較為復雜，目前傳統的授課方式主要借助于二維圖譜和尸體標本來幫助剛剛入門的醫學生理解和記憶，二維圖譜很難在這些毫無臨床經驗的醫學生腦中形成清晰且正確的三維立體結構圖，而尸體標本存在來源不足、保存困難和醫學倫理問題，且尸體標本多為正常結構，無法展示病理結構。3D打印技術的出現及其制作的3D模型納入醫學教學，在一定程度上有利于醫學生對真實結構的空間理解，有助于記憶，使得年輕的醫學生們不再感覺枯燥無味，激發了學習興趣，在一定程度上加快了年輕醫生的成長速度。國內外學者均報道過3D打印技術在醫學教學領域中所呈現出的優勢。Waran等[8]利用腦積水患者的CT和MRI影像學數據，建立3D模型，利用3D打印技術制作出頭顱復制品，將其用于神經外科學員的內窺鏡相關操作訓練，學員們一致認同3D模型有助于第三腦室底造瘺術，內鏡活組織檢查以及腦室鏡導航整合的技能訓練。薛恩興等[9]發現，3D打印有助于醫學生在短時間內理解骨折的分型，并幫助其掌握骨折的治療方案。董慶等[10]的研究發現，3D打印肺段模型在胸外科解剖教學中的效果明顯優于三維重建圖像。

2.2 3D醫學模型在臨床診療中的應用

利用影像學的成像數據，如64排螺旋CT和(或)MRI等，提取個性化數據，利用圖形處理軟件的CAD模塊，建立數字化3D模型，利用3D打印機打印出3D模型，該模型可以精準呈現出患者發生病變部位的解剖結構，在手術前能夠幫助醫生精確深入地掌握患者病情，同時便于醫生向患者及其家屬介紹病變的復雜性和手術的風險程度。可以通過在模型上進行模擬手術幫助醫生確立最佳手術方案，以便指導實際手術，最終使手術得以精準和快速完成，在很大程度上提高手術的成功率，降低其風險[11-12]。

倫敦超聲中心引入3D技術，將超聲探測子宮中胎兒的各種數據進行計算機軟件處理，得到胎兒的3D模型，再運用3D打印出立體模型，可以幫助醫生對胎兒先天性缺陷的診斷。周燁等[13]利用計算機建模和3D打印技術成功對8名下頜骨腫瘤患者進行了個性化精細化的切除手術，術前利用3D模型與患者和家屬進行充分交流，減輕患者的心理負擔，增加患者自信心，同時醫生模擬手術過程中的腫瘤切除和重建，減少了手術中的創傷及出血，縮短了手術時間，術后降低了并發癥的發生概率，未出現感染和骨折等現象。Wu等[14]在針對嚴重的先天性脊柱側凸患者的治療中，通過比較3D快速成型技術和傳統的熒光鏡透視技術兩種方法，發現應用3D打印技術指導手術螺釘的植入準確率比傳統方法提高了近10%，兩種方法差異具有統計學意義，快速成型技術應用于先天性脊柱側凸手術在精準性和安全性方面具有顯著優勢。

3 3D打印人體骨性植入物

3D打印技術在骨性結構置換中的應用較為成熟，目前在腦外科、耳鼻喉科、胸外科等外科手術中發揮了重要的作用，骨骼體外打印也為殘疾人士和肌肉萎縮患者提升了行動能力，而骨性結構缺失常用的材料選取是與人體相容性較好的鈦合金[15-16]。

2011年，比利時和荷蘭研究人員成功為一名83歲婦女植入3D打印制成的整個下頜骨，該下頜骨重量與生理下頜骨相近，易于患者使用，且該手術僅耗時4 h，術后1 d患者即可說話和吞咽，4 d后出院，與傳統手術相比，極大縮短了手術時間和恢復時間。2014年，解放軍第411醫院實現了國內首例采用鈦合金3D打印技術制作的人造下頜骨植入手術，并取得了很好的恢復效果[17]。

采用3D打印技術制作出個性化的假體在復雜關節損傷治療中顯示出一定優勢，可以很好的與患者的關節適配，減少松動，提高患者的滿意度。許志慶等[18]利用3D打印技術對一名56歲女性假性軟骨發育不全雙膝骨性關節炎患者進行畸形的矯正，取得了良好的手術效果和患者的滿意。2015年我國首個3D打印人體植入物——人工髖關節獲得國家食品藥品監督管理總局注冊批準，這標志著我國3D打印植入物已經成功邁進產品化階段。2012年6月至2015年7月間已有32例患者接受了人工髖關節的植入手術，并取得了良好的治療效果[19]。

骨骼受到輕微的局部創傷時，骨組織具備一定的自我修復能力，完全能夠恢復到健康狀態。然而，當發生大范圍嚴重的骨損傷或病變時，骨組織工程在修復治療中具有重要的作用。骨工程支架一方面需要被植入人體內，決定了制作材料必須無毒無害并且可以被降解。此外，具有活性的細胞負載于支架上經過體外培養后再移植入人體，要求材料必須具有良好的細胞組織相容性，且具備促進細胞粘附和增值分化的能力。目前，用于骨組織工程支架的原材料主要有聚合物材料、生物陶瓷以及金屬材料。黨瑩等[20]通過對近10年來有關3D打印技術在骨組織工程中應用的國內外文獻的總結歸納，展示了3D打印技術制作的骨工程支架在機械強度、3D孔隙結構和可定制性方面獨特的優勢和該技術在骨組織損傷修復治療中廣泛的應用前景。

4 3D打印人體組織器官

器官移植被譽為21世紀“醫學之巔”，造福了無數疑難雜癥患者，已被越來越多的人們所接受。然而，由于所產生的倫理學問題和器官資源的極度短缺問題，對該項醫學新技術的發展具有相當的阻礙作用。3D生物打印的出現和發展，有望使器官移植在不遠的將來取得突飛猛進的發展。

3D生物打印是3D打印技術在醫學領域最高層次的應用，首先以生物降解材料為“油墨”搭建細胞生長繁殖所需的微環境和三維空間構架，采用以自身的成體干細胞經體外誘導分化來的活細胞和包含蛋白質在內的胞外基質作為具有活性成分的“油墨”，共同制作出具有生物活性的人造組織器官。這一概念由美國克萊姆森大學的Boland等[21]于2000年提出，并于2003年首次實現器官打印。人體組織器官布滿著紛繁復雜維持著氧氣和營養物質運輸的血管，人造組織器官血管化是組織工程學所面臨的首要問題，而打印出具有功能性的血管網絡并嵌入人造組織器官發揮生理功能，成為了3D生物打印首要突破的瓶頸問題。國外研究報道了多例成功打印人造血管的案例，Kolesky等[22]于2016年成功研制出一個多材料生物打印平臺，該項技術將血管通路與活的人體細胞以及胞外基質結合起來，使血管嵌入組織內部，制作出的人造組織能夠維持活體組織功能超過六個月。2017年東京大學的Kizawa等[23]采用3D打印技術成功制造出迷你版具有生物活性的人類肝臟組織，這一被稱之為“獨特的”肝臟組織能代謝藥物、葡萄糖以及脂質，分泌膽酸，其功能可以維持數周。近期，歐洲科研人員將水凝膠中加入細菌共同作為3D打印的“油墨”，根據加入細菌的不同功能，可將其應用于不同領域，如加入具有合成纖維素功能的木醋桿菌，可用于皮膚和器官移植[24]。

目前，3D生物打印仍處于早期試驗階段，存在許多瓶頸問題亟待解決。3D生物打印的實現，涉及到多個學科領域的共同進步和發展，這些科學領域包括機械工程學、自動化工程學、計算機工程學、材料學、化學、細胞生物學、分子生物學以及醫學。3D打印組織器官具有廣闊的應用前景，終將成為廣泛應用的醫療技術，徹底改變器官移植供體不足的現狀。

5 我國3D打印技術的研發及應用情況

隨著3D打印技術的發展和成熟，這項新興技術帶來的科學成果開始進入我國的醫學領域，并發揮著重要的作用，推動了我國醫療衛生事業的進步和發展。目前，3D打印的醫學模型和個性化手術植入物的應用相當廣泛，在口腔醫學、骨科、血管外科、腦外科等多個臨床領域發揮著無可替代的作用。北京大學口腔醫學院唐志輝教授致力于3D打印個性化種植牙，提出錐形束計算機斷層掃描(cone beam computed tomography，CBCT)結合電子束熔融技術，由此新技術制作的個性化根形種植體的整體制作精度較高[25]。復旦大學附屬兒科醫院骨科鄭一鳴等[26]通過在3D模型上進行模擬手術，并將3D模型應用于術前診治、手術規劃以及術中參照，成功完成12例先天性脊柱側凸兒童的矯正治療。為了便于對作用機制復雜的心血管疾病進行深入研究，浙江大學賀永教授帶領的團隊建立了一種血管3D打印工藝，該工藝既能實現宏觀尺度的打印，用于各種機械力的加載，又能實現微觀尺度的打印，可用于營養運輸及化學物質的加載[27]。在腦外科方面，國內的醫療工作者已經具備采用3D打印技術對顱骨缺損患者進行顱骨修補的技術，對于腦腫瘤手術而言，則是采用3D技術打印出精確的腫瘤病變部位及周圍的神經和血管組織，便于手術方案的設計和手術的順利實施[28-29]。

6 展望

3D打印在為醫學提供便利的同時，也為相關技術和產品的管理帶來了巨大挑戰。國際標準化組織增材制造委員會(ISO/TC261)頒布了增材制造標準化的通用原則；美國材料與試驗協會(ASTM F42)頒布了增材制造設計、軟件、原料、工藝以及產品的相關標準或草案；我國于2016年4月21日成立全國增材制造標準化技術委員會(SAC/TC562)，2017年6月審查通過了“增材制造 主要特性及測試方法”和“增材制造工藝和材料分類”2項國家標準送審稿[30]。然而，目前國內外缺乏對3D打印醫療器械的安全及有效性進行評價的標準和法律規范，標準和相關法律法規缺失制約著3D技術的發展，甚至發生一些安全事故。組織起草3D打印相關標準及規范性文件是目前亟待解決的重要問題，這也將有賴于科研工作者獲得更多基礎性的科研數據。

3D打印技術的發展受制于適宜材料的開發、計算機成型軟件的優化、打印機設備設計的完善及專業人才的培養等，目前還遠不能滿足醫學方面的高端需求，這項技術仍處于發展的初級階段，需要得到廣泛的關注和重視，以積極推動3D打印技術在醫學行業領域更多更深層次的應用。

[1]洪曉龍，萬曉桐.淺談3D打印技術[J].傳播與版權，2013(2)：120-121.

[2]張勝，徐艷松，孫姍姍，等.3D打印材料的研究及發展現狀[J].中國塑料，2016(1)：7-14.

[3]羅文峰，楊雪香，敖寧建.生物醫用材料的3D打印技術與發展[J].材料導報，2016(13)：81-86.

[4]杜宇雷，孫菲菲，原光，等.3D打印材料的發展現狀[J].徐州工程學院學報(自然科學版)，2014(1)：20-24.

[5]壽雨薇，金詩韻，蔡鳴.3D打印個性化鈦合金內植物在口腔頜面外科的應用進展[J].口腔材料器械雜志，2017，26(2)：102-106.

[6]何岷洪，宋坤，莫宏斌，等.3D打印光敏樹脂的研究進展[J].功能高分子學報，2015(1)：102-108.

[7]史建峰，王涵，王迎，等.3D生物打印技術的發展與應用[J].醫療裝備，2017，30(17)：202-204.

[8]Waran V，Narayanan V，Karuppiah R，et al.Neurosurgical endoscopic training via a realistic 3-dimensional model with pathology[J].Simul Healthc，2015，10(1)：43-48.

[9]薛恩興，陳成旺，張宇.3D打印在本科生骨科實習教學中的應用[J].教育教學論壇，2017(40)：73-75.

[10]董慶，曹守強，劉戀，等.3D打印肺段模型在胸外科解剖教學中的應用[J].現代生物醫學進展，2017，17(7)：1368-1370，1356.

[11]吳捷欣，陳強，張曉峰，等.醫學診斷領域3D打印技術應用現狀與展望[J].科技資訊，2017(9)：120.

[12]孫小磊，汪纓，張暉，等.3D打印技術在臨床中的應用現狀及展望[J].中國醫療設備，2017，32(1)：99-102.

[13]周燁，馬立敏，周霞，等.3D打印技術在下頜骨腫瘤中的應用[J].海南醫學，2013，24(23)：3486-3488.

[14]Wu ZX，Huang LY，Sang HX，et al.Accuracy and safety assessment of pedicle screw placement using the rapid prototyping technique in severe congenital scoliosis[J].J Spinal Disord Tech，2011，24(7)：444-450.

[15]吳碧，馮均偉.3D打印技術在骨科的臨床研究進展[J].實用醫院臨床雜志，2017，14(2)：150-153.

[16]Otawa N，Sumida T，Kitagaki H，et al.Custommade titanium devices as membranes for bone augmentation in implant treatment：Modeling accuracy of titanium products constructed with selective laser melting[J].J Craniomaxillofac Surg，2015，43(7)：1289-1295.

[17]錢曉虎，黃修國.國內首例鈦合金3D打印下頜骨植入成功[N].解放軍報，2014-01-04.

[18]許志慶，張怡元，王武煉.應用3D打印技術治療假性軟骨發育不全雙膝骨性關節炎1例[J].中國組織工程研究，2017，21(27)：4360-4365.

[19]仰東萍，蔡宏.中國首個3D打印人體植入物獲CFDA注冊批準[J].北京大學學報(醫學版)，2015(5)：845.

[20]黨瑩，李月，李瑞玉，等.骨組織工程支架材料在骨缺損修復及3D打印技術中的應用[J].中國組織工程研究，2017，21(14)：2266-2273.

[21]Mironov V，Boland T，Trusk T，et al.Organ printing：computer-aided jet-based 3D tissue engineering[J].Trends Biotechnol，2003，21(4)：157-161.

[22]Kolesky DB，Homan KA，Skylar-Scott MA，et al.Three-dimensional bioprinting of thick vascularized tissues[J].Proc Natl Acad Sci USA，2016，113(12)：3179-3184.

[23]Kizawa H，Nagao E，Shimamura M，et al.Scaffold-free 3D bio-printed human liver tissue stably maintains metabolic functions useful for drug discovery[J].Biochem Biophys Rep，2017，10：186-191.

[24]Schaffner M，Ruhs PA，Coulter F，et al.3D printing of bacteria into functional complex materials[J].Sci Adv，2017，3(12)：eaao6804.

[25]胡洪成，盧松鶴，毋育偉，等.電子束熔融技術制作的個性化根形種植體的制作精度評價[J].口腔醫學研究，2014(6)：558-562.

[26]鄭一鳴，王達輝.3D打印技術在兒童先天性脊柱側凸矯形中的應用初探[J].中國數字醫學，2017，12(7)：18-20.

[27]Gao Qing，Liu Zhenjie，Lin Zhiwei，et al.3D Biopr of Vessel-like Structures with Multilevel Fluidic Channels[J].ACS Biomater Sci Eng，2017，3(3)：399-408.

[28]周慶，黃毅.3D打印技術在腦外科中的臨床應用[J].中國醫學工程，2017(4)：21-25.

[29]孫濤，韓善清.基于三維(3D)打印技術的顱底腫瘤精準手術治療報告及分析[J].中國醫學裝備，2017，14(3)：86-89.

[30]王安琪，柯林楠，黃元禮，等.3D打印醫療器械標準現狀和產品質量控制研究[J].中國醫療器械信息，2017，23(3)：25-29.